華人科學家Nature發布首張完整端粒酶圖譜
日期：2013-04-16 09:20:53
就像看著鐘表中的所有齒輪，了解它們的協同運作機制。來自加州大學洛杉磯分校和伯克利分校的研究人員，第一次在一個三維結構中解答了整個端粒酶復合物中各種元件組裝在一起發揮功能的機制。這一研究成果發表在近日的《自然》（Nature）雜志上。
研究人員說，眾所周知端粒酶在衰老和大多數癌癥中發揮著重要的作用。新研究生成了第一張完整的端粒酶視覺圖譜，這一突破性的研究有可能開創大量對抗疾病的新方法。
來自加州大學洛杉磯分校微生物學、免疫學和分子遺傳學教授周正洪（Z.Hong Zhou），化學和生物化學教授Juli Feigon，以及加州大學伯克利分校分子和細胞生物學系的Kathleen Collins教授為這篇論文的共同通訊作者。周正洪教授是國際上著名華人科學家，主要研究方向是利用冷凍電鏡技術，對病毒和大分子復合物進行高分辨結構和功能研究，曾在Science，Nature，PNAS等國際知名雜志發表多篇論文。
Feigon說：“該領域中的每個人都想知道端粒酶的樣子。它就在那里，我們第一次看到了它。我感到如此地興奮，我幾乎無法呼吸。”
科學家們在這篇文章中報告了，端粒酶中每個元件彼此的相對位置以及端粒酶活性位點的完整構造。此外，他們還揭示了不同的元件如何促成了端粒酶的活性，與其生物化學功能相關的獨特結構。
文章的共同第一作者Jiansen Jiang說：“我們將能夠找得到的每一種可能的方法結合到一起來解析這一結構，并利用了最前沿的技術進展。在5年前，開展這樣的突破性研究是不可能做到的事情。”
人體是由50萬億個細胞構成，每個細胞有46條染色體。所有染色體末端都受到端粒的保護。端粒以給鞋帶戴上塑料套大致相同的方式來保護染色體。但細胞每分裂一次，端粒就會縮短一點點，最終因過短而無法保護染色體。端粒酶是一種由蛋白質和RNA組成的核糖核酸蛋白復合物，能夠與自身攜帶的RNA模板合成端粒重復DNA序列，加到端粒末端而維持端粒的長度，抵消或者延緩端粒長度的不斷縮短，從而維持染色體的穩定及細胞的活力。
大多數的細胞都具有相對較低的端粒酶水平。但80-90%的癌細胞則具有異常高水平的端粒酶活性，用于防止端粒縮短，延長這些腫瘤細胞的壽命，是癌癥進展的一個重要貢獻因子。
在這篇新文章中，研究人員利用電子顯微鏡解析了四膜蟲中的端粒酶全酶結構。利用親和標記確定了7個組成蛋白中的6個蛋白，和端粒酶RNA（TER）的TERT結合區域的定位。組裝高分辨率結構揭示出了在核糖核蛋白（RNP）催化核心中的端粒酶蛋白催化亞基（TERT）、TER和p65的結構。
最大的驚喜性發現之一就是揭示了蛋白質p50的作用。研究結果證實其在四膜蟲中p50充當轉軸（hinge），實現了復合物內的動態移動。p50過去被發現在端粒酶活性和招募其他蛋白質組成復合物中起至關重要的作用。
“這一結構的美妙之處在于，它開創了全新的問題世界來供我們解答。了解這一復合物與端粒相互作用的精確機制是未來研究中的一個活躍領域，”Feigon說。
Miracco表示：“抑制端粒酶不會損傷大多數的健康細胞，但卻預期能減慢廣泛癌癥的進程。我們的結構可用于引導開發抑制端粒酶的靶向性藥物，我們所采用的模型系統也可用于為癌癥治療篩查候選藥物。”
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