Cell重大發現：兩篇文章聚焦超級調控子

日期：2013-04-12 09:25:35

一項令人驚訝的研究發現幫助解釋了正常細胞和病變細胞的基本行為。來自Whitehead研究所的科學家們發現了一組稱作“超級增強子”（ super-enhancer）的強有力基因調控子，它們控制了細胞的狀態和特性。

健康細胞利用這些超級增強子來控制負責細胞功能和發育轉換（例如從胚胎干細胞轉換為神經細胞）的基因，而癌細胞能夠裝配自身的超級增強子，過度表達癌基因，導致侵襲性腫瘤。

來自Whitehead研究所的Richard Young和Dana-Farber癌癥研究所的合作者們，將這些研究發現發表在4月11日《細胞》（Cell）雜志上的兩篇研究論文中。

Young 說：“我們一直驚嘆細胞控制的復雜性，在構成人體的各種各樣細胞中，數百萬的增強子控制著數以萬計的基因。因此，發現只有數百的超級增強子控制了賦予每個細胞特性和功能的大多數關鍵基因，并且這些特異的控制在癌癥和其他疾病中遭到了劫持，是令人感到驚喜的。”

在第一篇研究論文中，Young實驗室在正常細胞中確立了一個基因調控模型，這一模型似乎遠沒有以前所認為的那么復雜，且更易解析。到目前為止，包括近期記述的ENCODE（DNA元件百科全書）計劃在內的大量研究，已經在哺乳動物細胞中鑒別出了超過一百萬個控制基因表達的增強子或“開關”。破解每個開關的精確功能和靶基因將是一個艱巨的任務，而Young和同事們發現了一條捷徑，來解析控制回路的核心基因。他們證實，只有數百個特異開關即所謂的“超級增強子”控制了實際上賦予每個細胞獨特性的重要基因。

第一篇Cell論文的共同作者、Young實驗室博士后研究人員Denes Hnisz說：“這一觀點的奇妙之處在于它非常簡單。我們發現，對于每個細胞特別重要的那些基因受到這些特化增強子的調控。我們還發現，在發育過程中這些超級增強子特別迅速地發生改變，因此在發育過程中失去老的超級增強子，建立新的超級增強子，驅動了細胞身份（cell identity）的變化。

Young說，細胞身份的改變可能以這些超級增強子作為開始和結束，這些超級增強子非常的強有力，但也對環境的改變極其的敏感。事實上，隨著分化起始，活化的超級增強子被關閉，受到新建立的超級增強子控制的基因表達程序發生改變。這一過程使得我們更深入地認識了解了，一個受精卵最終產生超過一萬億個人體細胞的機制。

“發現這些超級增強子，有望幫助我們解析所有人類細胞的調控線路，”Young說。這也包括癌細胞。

Young實驗室的科學家們沿著多發性骨髓瘤（MM）細胞的基因組，繪制出了超級增強子的定位圖譜。他們發現區域中的超級增強子與已知的致癌基因有關聯，其中包括臭名昭著的MYC癌基因。結果表明，這些MM細胞正形成自身的超級增強子，來驅動它們的原癌基因危險性的過表達。并且，這一現象并不局限于MM細胞，因為研究人員在非小細胞肺癌和多形性膠質母細胞瘤中也發現了重要腫瘤基因上的超級增強子。

在觀察發現敏感的超級增強子在環境中遭受破壞機制后，Young和同事們推測，在癌基因超速運轉的癌細胞中這一敏感性有可能代表了一個脆弱點。Young和Dana-Farber癌癥研究所的James Bradner展開了協作。Bradner的實驗室開發了一種實驗性藥物JQ1，并曾經在MMZ細胞中證實JQ1選擇性抑制了MYC的表達。然而對于JQ1抑制MYC的確切機制卻一直不清楚。Young和Bradner發現，其尤其強烈地抑制了MYC超級增強子。