Science醫學：被錯怪的淀粉樣蛋白

日期：2013-04-08 09:04:35

在阿爾茨海默癥和一些其他神經退行性疾病的患者腦中，存在被稱為amyloid的蛋白斑塊，這種淀粉樣的蛋白斑塊由一些錯誤折疊的蛋白組成。長期以來，人們一直認為這些淀粉樣蛋白是破壞記憶和運動神經元功能的罪魁禍首。然而，近期斯坦福大學醫學院的一項研究顛覆了這一理論，文章于四月三日發表在Science Translational Medicine雜志上。

去年八月研究人員就曾發表文章指出，β-淀粉樣蛋白能夠在小鼠中逆轉類似多發性硬化癥的神經退行性變。而新研究顯示，盡管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也會形成纖維，但這些纖維能夠快速緩解小鼠的神經退行性癥狀。

“我們發現，至少在某些情形下，這些多肽對大腦是有益的，”文章的通訊作者Lawrence Steinman教授說，他也是多發性硬化癥領域的專家?！叭藗円恢闭J為淀粉樣蛋白是有害的，這種觀念需要改變。理解這一點是我們研究多發性硬化癥、阿爾茨海默癥和帕金森癥等神經退行性疾病的基礎。”

如果amyloid形成蛋白是有害的，那么在多發性硬化癥小鼠模型中敲除或抑制這些蛋白應該對疾病有所緩解。但此前研究顯示，上述措施只會加重小鼠的病情。研究人員指出，amyloid形成蛋白實際上是機體為了保護自身而合成的，在機體內非常普遍。這些蛋白作為分子伴侶起作用，能夠在損傷位點附近，幫助清除與炎癥和免疫應答有關的有害分子。

由氨基酸組成的蛋白，在合成后需要折疊成為特定的三維結構。錯誤折疊的蛋白無法執行正常功能，必須及時清除。而錯誤折疊的amyloid形成蛋白，會先后形成長纖維和淀粉樣蛋白斑塊。這些蛋白斑塊持續出現在阿爾茨海默癥、多發性硬化癥等神經退行性疾病患者的大腦中。

人們認為，上述纖維破壞了細胞膜，干擾了細胞間傳遞神經信號的有序離子/分子流。而這些蛋白的出現對于臨床醫生而言，意味著神經退行性變。不過，Steinman的新研究改變了人們對amyloid形成蛋白的認識。

研究人員對一些amyloid形成蛋白進行了研究（包括β-淀粉樣蛋白），分析了這些蛋白六個氨基酸片段的作用。他們發現，在多發性硬化癥小鼠模型中，這些六聚體多肽能夠暫時逆轉疾病癥狀。若停止治療，小鼠會在幾天內患上多發性硬化癥。

研究顯示，與全長蛋白相比，六聚體片段更容易形成纖維也更易于解離，而且這些纖維無法破壞細胞膜。此外，這些六聚體纖維還能夠抑制全長蛋白形成有害的纖維。研究人員將這些六聚體與多發性硬化癥患者的血樣混合，發現六聚體形成的纖維能夠結合許多有害分子，使之從血液中分離出來。（這些有害分子涉及炎癥和免疫應答。）

“這些六聚體纖維可以將損傷位點附近的危險物質去除，”Steinman說。研究人員希望這些六聚體能夠成為治療多發性硬化癥等神經退行性疾病的新途徑。