兩篇Science文章：遏制腫瘤生長的新武器
日期：2013-04-08 09:03:51
根據發表在4月4日《科學》（Science）雜志上的兩篇研究論文，兩種新發現的小分子讓引起多種不同人類癌癥的一種“惡棍”酶停滯在了它的跑道上。這些分子與該酶的突變形式結合，阻止了它們的異常行為，減慢了培養物中癌細胞的生長。研究人員認為，類似的方法有可能很快適用于患者。
“目前進入到了一個引人入勝的故事的第二重要階段，我希望故事最終的結局是擁有一種能在臨床上起作用的復合物，”約翰霍普金斯大學腫瘤學家Kenneth Kinzler,（未參與該研究）說。
Kinzler所指的故事與異檸檬酸脫氫酶（IDH）有關。IDH酶是一種與細胞代謝相關的酶，近期研究人員在包括白血病和神經膠質瘤在內的各種不同癌癥中發現IDH存在突變。
Kinzler表示，IDH是一種不同尋常的癌基因。盡管大部分癌基因在突變時，只是提高或減少它們的活性，IDH突變卻賦予了該酶一種全新的功能。用汽車作類比，他解釋說，大多數功能獲得性突變“就像是放下加速器，使汽車跑的更快。但在這種情況下，突變使得它飛起來。”
IDH在細胞中的正常作用是促使異檸檬酸與α-酮戊二酸(aKG)相互轉化，最終調控組蛋白和DNA突變。新的癌癥相關突變導致該酶將aKG轉變成了一種稱作2HG（R-2-hydroxyglutarate）的不同尋常的代謝產物。研究表明，2HG與aKG競爭，由此降低了aKG依賴性酶的活性，導致染色質高度甲基化。這種超甲基化被認為干擾了正常的細胞分化，導致未成熟細胞增殖，而引發癌癥。
來自Agios制藥公司的科學家和學術機構的同事們，著手對應該可以抑制突變酶活性而不影響野生型酶活性的小分子進行了篩查。杜克大學病理學教授閻海（Hai Yan，未參與該研究）說，這是一條有吸引力的治療路線，它有可能導致更少的脫靶副效應。
在進行一輪篩選之后，通過化學優化研究人員開發出了AGI-5198和AGI-6780，這兩種分子能夠抑制攜帶最常見IDH1和IDH2突變體的細胞生成2HG。兩種分子都只特異性針對特定突變亞型產生抑制活性，它們既不會抑制野生型酶，也不抑制其他的突變形式。這種特異性水平“正是你希望在藥物中獲得的，”Kinzler說。
除能阻止2HG生成，這些分子還誘導了培養物中異常增殖的人類癌細胞分化。用AGI-6780治療攜帶IDH2突變體的白血病細胞，用AGI-5198治療攜帶IDH1突變體的神經膠質瘤細胞，均導致了細胞中的成熟標記物表達增高。此外，研究人員證實不論是用AGI-5198處理細胞培養物，還是口服給予腫瘤移植小鼠，AGI-5198均可抑制神經膠質瘤細胞生長速率。
兩篇論文的作者之一、Agios公司首席科學官Scott Biller說：“這是第一個重要的概念證明，證實這類藥物具有靶向IDH突變的治療用途。這真是令人感到難以置信的興奮。”
Biller說，下一步將要開發AGI-5198和GI-6780的臨床級版本。“這些分子并不準備用于人類研究。但我們期望未來的12-24個能夠獲得用于臨床的IDH1和IDH2抑制劑。”他猜想，每年被發現存在IDH突變的5萬癌癥患者有可能會從這種的治療中獲益。
但閻海警告需對此抱審慎態度。盡管研究論文使他感到非常興奮，他說，在得出結論前還需要在更大數量的系統中進行更多的驗證。例如他提出，研究人員每種疾病只采用一名患者的細胞系是“不夠的“。
但不管是否會有AGI-5198和AGI-6780版本進入到臨床，閻海說它們一定可以幫助研究人員探索這些突變的分子機制。“這是兩種非常有價值的化合物，可幫助生物學家了解這種疾病。”
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