PNAS：致癌激酶的天然陷阱
日期：2013-03-19 09:15:09
雌性果蠅中的Mtrm基因只在卵細胞發育過程中具有活性。現在Stowers醫學研究所的研究人員發現，Mtrm蛋白能夠誘捕強大的Polo激酶，并使其失活，文章發表在本周的美國國家科學院院刊PNAS雜志上。Polo激酶被認為是細胞分裂的主要調節者，而與之相對應的人類Polo樣激酶1（Plk1）與多種癌癥有關。
Polo樣激酶1在癌癥中的作用很關鍵，能夠促進癌細胞的增殖，許多藥物研發人員都在嘗試抑制這種激酶的致癌作用。文章的資深作者，Stowers醫學研究所的R. Scott Hawley博士指出，Mtrm蛋白誘捕Polo激酶具有高度的選擇性，不會影響正常細胞中的其他重要激酶。他希望這項研究能夠為藥物人員提供抑制Polo激酶的新途徑。“我們的發現將給，正在尋找Polo激酶抑制劑的藥物研發者們帶來新的希望，”Hawley說。
Stowers醫學研究所的研究人員在果蠅（Drosophila melanogaster）中揭示了，卵細胞Matrimony（Mtrm）使Polo激酶失活的機制。Hawley將Mtrm結合并抑制Polo的方法形象地稱為“捕鼠器模式”。Matrimony蛋白只在卵細胞發育過程（或卵母細胞）中表達，其N末端為Polo激酶提供了“誘餌”，此處的三個磷酸化氨基酸模擬Polo最喜愛的標準結合位點，磷酸化絲氨酸或磷酸化蘇氨酸殘基。
Hawley解釋道，“我們認為，Matrimony的N端區域形成一個誘餌。這對于Polo來說，就像是其標準結合位點在向它招手。”一旦Polo吞餌上鉤，Matrimony的C端就會將Polo環繞起來，抑制其功能。
“在幾乎所有的分裂細胞中，Polo都位于調控機制的最高層，”Hawley說。“被Polo磷酸化的目標，會繼續使其他靶標磷酸化或去磷酸化，由此影響著細胞分裂中的每個調控通路。而卵細胞需要關閉Polo功能來進行分裂，這是一個很有意思的例外。”
Hawley于2003年發現了Matrimony基因，隨后Hawley實驗室發現，在卵細胞發育過程中，Mtrm是細胞分裂的一個關鍵因子。研究人員先在雌性果蠅中去除了Mtrm基因的一個拷貝，發現卵母細胞仍然能夠完成兩輪減速分裂，不過染色體發生缺陷的風險很高。然后他們又在雌性果蠅中敲除了兩個拷貝的Mtrm基因，發現卵母細胞中染色體和其他細胞分裂所需結構，都遭到了災難性的破壞。
研究顯示，Mtrm能夠通過關閉Polo來促進減數分裂。為了闡明Mtrm與Polo的作用機制，研究人員進行了七年研究，并且在活卵母細胞中跟蹤觀察了Mtrm與Polo的相互作用。他們指出，Mtrm是一種能與Polo激酶結合并使其關閉的罕見天然蛋白。
這項研究找到了一種能夠抑制Polo激酶的天然蛋白，該蛋白能夠高度特異地結合Polo，而不會造成其他影響。在許多癌癥類型中，Polo調節都發生了故障，而這項發現將為靶標Polo治療癌癥帶來新的啟示。
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