PNAS：分子伴侶的叛變
日期：2013-03-05 10:22:46
研究人員發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激能夠讓細(xì)胞中的一個良性蛋白叛變，使其成為強(qiáng)大同盟，共同致使神經(jīng)元死亡。該研究有望幫助人們開發(fā)出治療多種疾病的通用方案，文章于三月四日發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。
研究人員針對被稱為酪氨酸硝化的氧化應(yīng)激進(jìn)行研究，揭示了酪氨酸硝化導(dǎo)致細(xì)胞死亡的機(jī)制。這一過程涉及了炎癥，可能與多種疾病有關(guān)，包括心臟病、慢性痛、脊髓損傷、癌癥、衰老和肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥）等等。
Oregon州立大學(xué)的科學(xué)家們進(jìn)行了近十年的研究，發(fā)現(xiàn)酪氨酸硝化會使一種特殊的“伴侶”蛋白發(fā)生轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變后的蛋白被激活，將最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為相關(guān)藥物研發(fā)提供了新的途徑。“這是非常令人興奮的結(jié)果，能夠給醫(yī)療界帶來重大影響，” Oregon州立大學(xué)的著名生化教授Joseph Beckman說。
“阻止上述酪氨酸硝化過程，就有望防止多種退行性疾病，”Beckman說。“而且研究顯示，藥物可以有效靶標(biāo)這種被氧化轉(zhuǎn)變的蛋白。”
數(shù)十年來，科學(xué)家們了解到，細(xì)胞的氧化損傷會引發(fā)神經(jīng)退行性疾病、炎癥和衰老。而細(xì)胞中的某些分子對這類攻擊要敏感得多，這項(xiàng)研究中的熱休克蛋白90（HSP90）就是其中之一。HSP90是細(xì)胞中的重要分子伴侶，參與了約兩百種基礎(chǔ)細(xì)胞功能。不過，當(dāng)HSP90上的一個酪氨酸殘基被硝化之后，該蛋白就會產(chǎn)生毒性。
“這簡直令人難以置信，僅給一個蛋白增加一個硝基，就會使其產(chǎn)生足以殺死運(yùn)動神經(jīng)元的毒性，”Beckman說。“研究顯示，HSP90的硝化會激活促炎癥受體P2X7，啟動一系列危險程序，最終導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元死亡。”
這一機(jī)制的獨(dú)特之處，使科學(xué)家們的發(fā)現(xiàn)更為重要。研究人員指出，如果能夠采用藥物，阻止或減少氧化劑對上述脆弱位點(diǎn)的攻擊，將有望同時治療多種疾病。在Beckman的職業(yè)生涯中，他對肌萎縮側(cè)索硬化癥ALS進(jìn)行了大量的研究。他認(rèn)為，HSP90酪氨酸硝化與ALS和脊髓損傷有著密切的聯(lián)系。
“在大多數(shù)人的心目中，心臟病、癌癥、衰老、肝臟疾病、脊髓損傷是完全不同的，” Beckman說。“其實(shí)，這些疾病都與氧化攻擊引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)，在這一層面上它們何其相似。現(xiàn)在我們可以利用這一點(diǎn)，開發(fā)通用策略來治療那些看起來并不相關(guān)的疾病。”
研究人員強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究的關(guān)鍵是開發(fā)了新方法，通過基因工程給HSP90引入硝基酪氨酸。他們由此確定了氧化損傷的確切區(qū)域，而這對于靶標(biāo)這一過程的新藥開發(fā)非常重要。
