Cell：揭開熱點蛋白的關鍵位點
日期：2013-03-01 09:16:14
決定房產價值的首要因素是地段，而決定基因突變效果的首要因素是位置。Baylor醫學院BCM和德克薩斯州兒童醫院的研究人員發現，MECP2蛋白上僅僅相隔兩個氨基酸的突變，就會造成大相徑庭的影響。由此他們確定了MECP2蛋白上的關鍵區域，文章發表在二月二十八日的Cell雜志上。
“我們發現，突變位點的微小差異，會大大影響疾病癥狀的嚴重程度，”文章的通訊作者，BCM分子和人類遺傳學教授Dr. Huda Zoghbi說。Huda Zoghbi教授于1999年發現了MECP2基因，并且確定該基因所編碼的蛋白發生缺陷會導致Rett綜合癥。Rett綜合癥是主要影響女孩的遺傳性疾病。
MECP2蛋白是甲基化結合蛋白家族中的主要成員，可以與甲基化DNA特異性結合，起到轉錄調節的作用。MECP2突變也會影響一些男性患者，不過這很罕見。這些罕見的男性患者分為兩大類：一類患者患有嚴重的大腦疾病并且會在四歲前夭折；一類患者帶有與Rett綜合癥、發育遲緩或孤獨癥類似的癥狀，可以生存數十年。
在這項新研究中，Huda Zoghbi教授及其同事對MECP2有缺陷的男性患者進行了研究，發現該基因上突變位置的微小變化，對疾病癥狀的嚴重程度有很大影響。他們通過分析這些男孩MECP2上突變的定位，提出MECP2蛋白上氨基酸270突變所引發的癥狀，與氨基酸273突變引發的癥狀有顯著差異。氨基酸270突變型蛋白比氨基酸273突變型蛋白要短些。
BCM研究生Steven Baker分別構建了攜帶上述兩種突變的小鼠。他發現，與氨基酸270突變型小鼠或者MeCP2缺陷型小鼠（基因敲除）相比，氨基酸273突變型小鼠活得更長，癥狀出現得也較晚。
研究人員指出，這樣的差異可能是因為，氨基酸270突變破壞了關鍵性的拓撲結構，該結構又稱AT-Hook結構域，負責與DNA結合。這一結構域遭到破壞，會對該蛋白與DNA的結合方式產生影響，進一步減弱了該蛋白的效力。
“患者及其家庭的參與，幫助我們找到了影響MECP2功能的關鍵性區域，” Baker說。
研究者們在文章中提出了一個DNA結合模型，即MECP2蛋白與基因組中的許多位點結合，在一些結合位點處，MECP2能夠操縱附近染色質的構架。細胞核中的染色質由DNA及其相關蛋白構成。
“我們認為改變染色質構架是MECP2蛋白的功能之一，” Zoghbi說，她也是Howard Hughes醫學研究所的研究員。
Baker說，“我們提出了MECP2影響染色質構架的模型，這是許多實驗室共同努力的成果。進一步了解MECP2改變染色質結構的機制，將最終幫助我們理解，為何這一蛋白對于神經元健康如此重要。”
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