Nature重要論文：多面出擊，對抗癌癥

日期：2013-02-28 09:01:25

被譽為是朝著努力開發靶向性抗癌治療邁出的重要一步，近期一種治療最常見皮膚癌類型的藥物獲得批準，對于患者而言卻是一件喜憂參半的事情。因為盡管初期反應通常顯著，隨著癌癥對治療產生耐受腫瘤往往會再度復發。

現在，斯坦福大學醫學院的研究人員確定了第二種阻斷Hedgehog信號通路活性的方法，在這些癌癥中這一信號級聯反應往往異常活躍。研究人員希望新治療不僅有一天能幫助對首選藥物vismodegib（商品名Erivedge）耐藥的癌癥患者，也能夠為新確診的腫瘤提供一種相比任何單一治療更有效的新型組合治療。

斯坦福大學皮膚病學教授Anthony Oro說：“這些新的高度靶向性治療能夠很好地發揮作用。但這種治療是一場與癌癥演化進行的競賽。在一年內，當癌癥對抑制劑耐藥時，許多的腫瘤會復發。”Oro與斯坦福大學的幾位研究人員經過多年努力，推動了vismodegib于2012年上市。

這項工作對于患有Gorlin綜合征這一嚴重疾病的病人尤其具有重要影響。Gorlin綜合征是一種令人痛苦的、病情起伏不定的疾病，遍及身體大部分地方的腫瘤在數周內即可消失，但其常常會大規模地復發。

然而Oro和同事們的新研究發現有可能能解決這一問題。在新研究中，他們發現了Hedgehog信號通路一個從前未知的元件，其對于致癌能力至關重要。阻斷這一稱作aPKC的蛋白的活性，可以阻止小鼠移植皮膚腫瘤的生長，以及腫瘤細胞對vismodegib的耐藥。這一發表在2月28日《自然》（Nature）雜志上的研究發現，有可能為未來用一種以上的特異性靶向藥物治療癌癥鋪平了道路。

Oro曾于去年6月在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上連續發表三篇論文，描述了vismodegib在治療最常見皮膚癌類型——基底細胞癌中的效應。

Oro 說：“雖然這些腫瘤會響應靶向藥物治療發生演化，我們相信它們只有有限數量的途徑來逃避這些治療。如果我們能夠在診斷時用一些藥物靶向信號通路中多個步驟打擊它們，它們或許就不會那么容易逃避治療。我們已經確定了Hedgehog信號通路的一個新靶點，并開發出了針對這一靶點的一個抑制劑，我們希望它將會在人類癌癥中起作用。”

以特異類型癌癥所顯示的獨特脆弱點為焦點，這樣靶向性治療可能會高度有效。它們也能夠將非特異性治療的副作用降至最低，防止殺傷大量其他的非癌性細胞。但極度特異性促進和驅動了腫瘤細胞產生耐藥，這或許無法用一種更廣泛的治療方法進行對抗。許多的研究人員認為，多面出擊靶向關鍵性致癌信號通路中一個以上的靶點，有可能是一種對抗耐藥的有效方法。

論文的主要作者Scott Atwood博士說：“我們的目標是在診斷之時提供一種精確的癌癥治療。我們正在朝著開發出更好、更特異性的單一及聯合治療，減少腫瘤演變導致耐藥的機會而努力。”

在果蠅、人類等多種動物中，Hedgehog信號通路對胚胎發育的許多方面發揮關鍵性的作用。當異常激活時，它會導致細胞失控性生長。16年前，包括斯坦福大學發育生物學教授Matthew Scott在內的研究人員，第一次將這一信號通路與人類癌癥聯系到一起。自那時起，世界各地的研究人員，包括斯坦福大學的大課題組，獲得了更多關于這一信號通路以及抑制途徑的認識。

這項工作促使開發出了vismodegib。Vismodegib阻斷了在接近Hedgehog 信號通路起始處起作用的Smoothened（Smo）。Smo定位于細胞膜，可向細胞內部發送信號。當激活時，它會啟動一個信號分子生物級聯反應，導致在細胞核中一種稱作Gli的蛋白支配基因表達。