第四軍醫(yī)大學Hepatology揭示癌轉(zhuǎn)移新機制
日期：2013-02-25 09:08:35
來自第四軍醫(yī)大學和華中科技大學的研究人員在新研究中證實，在肝癌中叉頭框蛋白C1（forkhead box C1，FoxC1）表達促進了癌癥轉(zhuǎn)移，表明了預后不良。研究論文發(fā)表在2月5日國際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.665）上。
領(lǐng)導這一研究的是第四軍醫(yī)大學的吳開春（Kaichun Wu）教授。其長期從事胃腸疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，在胃腸免疫學和腫瘤免疫學方面，尤其是胃癌化學預防、血管生成和炎癥性腸病的研究中取得突出成績。發(fā)表論文125篇，其中SCI收錄論文68篇。
肝細胞癌（HCC）是全世界最常見的癌癥類型之一，在全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡因素中排名第三，全球每年有超過50萬新患者。我國是肝癌高發(fā)國家，每年約有11萬人死于肝癌。肝癌的預防和治療是世界性難題，至今仍缺乏有效治療手段。由于復發(fā)和轉(zhuǎn)移是肝癌切除手術(shù)后致命的最常見原因。因此，深入了解肝癌轉(zhuǎn)移的機制對于開發(fā)更有效的治療策略，改善疾病結(jié)局具有重要的意義。
FoxC1是轉(zhuǎn)錄因子Fox家族成員，廣泛存在于人體的多種組織和器官中， 參與胚胎時期眼睛、心臟、腎、腦膜、骨骼發(fā)育的調(diào)控。作為轉(zhuǎn)錄因子，FoxC1蛋白通過作用于靶基因的啟動子或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用激活轉(zhuǎn)錄， 并從上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、 細胞信號轉(zhuǎn)導和血管內(nèi)皮細胞遷移等多方面影響腫瘤細胞的生長周期和增殖活動。大量的研究證實FoxC1參與了乳腺癌、 前列腺癌、 子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的過程。然而，目前尚不清楚其在肝癌進程中的作用。
在這篇文章中，研究人員證實FoxC1在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。相對于鄰近非癌性組織，肝癌組織中的FoxC1表達顯著增高。FoxC1陽性表達的肝癌患者相比FoxC1陰性表達的患者，總生存期更短，復發(fā)率更高。研究人員證實FoxC1表達是切除手術(shù)后復發(fā)和存活的一個具有重要意義的風險因子。FoxC1過表達可誘導發(fā)生EMT特征性改變，肝癌細胞系侵襲性及肺轉(zhuǎn)移能力增高。當他們下調(diào)FoxC1時，發(fā)生這一過程受到抑制。
進一步的機制研究揭示，FoxC1通過結(jié)合Snai1啟動子反式激活了Snai1表達，由此導致了E-cadherin轉(zhuǎn)移抑制。抑制Snai1表達可顯著減弱FoxC1促進的侵襲和肺轉(zhuǎn)移。在人類肝癌組織中，FoxC1表達與Snai1表達呈正相關(guān)，而與E-cadherin表達呈負相關(guān)。
利用互補DNA微陣列、連串敲除、定點誘變和染色質(zhì)免疫沉淀分析等方法，研究人員證實神經(jīng)前體細胞表達發(fā)育調(diào)控蛋白9 (NEDD9)是FoxC1的一個直接轉(zhuǎn)錄靶點，與FoxC1介導的肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。
這些結(jié)果表明FoxC1通過誘導EMT劑上調(diào)NEDD9表達促進了肝癌轉(zhuǎn)移。因此，FoxC1有可能是肝癌一個有潛力的候選預后標記物及新治療的靶點。
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