Nature新文章：驅動癌細胞衰老的因子
日期：2013-02-22 09:16:22
人類適應性免疫系統在控制癌癥中發揮重要的作用現在已被廣泛地認知，人們也一直在致力于開發有效的靶向性癌癥免疫療法。其中許多的治療并非是通過細胞毒性作用清除癌細胞，而是轉而抑制癌細胞生長。
來自德國蒂賓根大學的Martin Röcken領導一個研究小組，在新研究中發現了能夠抑制癌細胞增殖的特異性TH1細胞，并揭示了這些細胞的分子作用機制。相關論文發表在2月3號的《自然》（Nature）雜志上。
Röcken和同事們利用了一種轉基因小鼠模型來開展實驗研究。小鼠模型中的腫瘤抗原Tag在一種大鼠胰島素啟動子控制下得以表達，通過部分或完全沉默腫瘤抑制子p53和Rb，引發了侵襲性β細胞癌。
研究人員發現只有分泌TNF和IFN-g的CD4+ TH1細胞才能抑制這些腫瘤的生長，并由此導致小鼠壽命延長了2倍。研究人員證實給予TH1細胞治療的小鼠，其腫瘤細胞無法在體外增殖，而給予假處理小鼠的腫瘤細胞則能繼續生長。
研究人員隨后將假處理組小鼠的β癌細胞與TNF和IFN-g，或是對照培養基共培養，發現細胞因子處理的細胞在三天后停滯在了細胞周期G1/G0期。與之相反，未用這些細胞因子處理的細胞，超過25%進入到S期，這表明了它們正以高速率增殖。眾所周知，腫瘤細胞停滯在G1/G0期是細胞衰老的一種特征。
于是，研究人員就細胞因子IFN-g和TNF是否能夠造成持久的腫瘤衰老和生長停滯開展了進一步的調查。他們對用細胞因子已處理5天的細胞進行了清洗，隨后將之放置在培養基中繼續培養2周。研究人員發現這些細胞在整兩周時間內仍維持衰老狀態，而未用細胞因子處理的細胞則在這此期間快速地增殖。在那些用細胞因子處理的細胞中，研究人員還觀察到了已知與細胞衰老相關的基因表達模式改變及表觀遺傳變化。
研究人員在IFN-g和TNF處理3天后，即觀察到了pHP1c等早期衰老標記基因的表達。在細胞因子孵育4天后開始觀察到衰老相關b半乳糖苷酶（senescence associated b-galactosidase ，SA-b-gal）等晚期衰老基因表達，以及穩定的生長阻滯。僅僅用IFN-g或TNF處理，雖然可引起一些基因表達相關改變，但均不足以誘導持久的生長阻滯。
此外，研究人員發現轉錄因子STAT1和TNF受體TNFR1（也稱作CD120）激活JUNB下游靶蛋白p16INK4a，這一信號轉導是細胞因子誘導衰老狀態的必要條件。進而，研究人員發現IFN-g和TNF誘導p16INK4a表達，促進了腫瘤抑制蛋白Rb Ser 795位點磷酸化。這一系列改變通過穩定p16INK4a–Rb信號誘導了β癌細胞衰老。研究人員證實STAT1或TNFR1缺失的β癌細胞，當給予IFN-g和TNF時無法進入衰老。
在其他幾種小鼠和人類細胞系，以及來自自發性消退人類黑色素瘤的細胞中，研究人員也觀察到了這種細胞因子誘導的衰老，表明這一結果有可能在腫瘤免疫學中具有廣泛的意義。
為了檢測TH1細胞因子是否能在體內誘導腫瘤衰老，Röcken和同事們將不同的β癌細胞系植入到免疫缺陷小鼠體內。發現用Tag-TH1細胞處理的小鼠，其β癌細胞在移植后無法增殖，而不表達TNFR1的相似細胞則在小鼠中積極地生長。
這些結果表明，TH1細胞分泌的IFN-g和TNF，通過p16INK4a–Rb信號通路驅動了一種腫瘤細胞衰老機制，這或許解釋了在某些腫瘤類型中刺激腫瘤特異性TH1免疫的治療具有臨床療效的原因。
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