Nature：干細胞生存的法寶
日期：2013-02-22 09:15:38
了解生物體組織在整個生命過程中應對壓力的機制，是了解衰老及疾病的關鍵。血液系統干細胞似乎借助于一種稱為自噬的過程來解決了代謝性應激的問題。
成體組織中的干細胞在生物體的整個生命過程中，起替換失去、受損或疾病細胞的作用，由此幫助維持組織健康。然而，在終身暴露于如炎癥、輻射和代謝改變等細胞和環境應激因子下時，是什么保護了這些罕見的長壽命干細胞？
在最新一期（2月21日）的《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，來自加州大學舊金山分校的Matthew R. Warr等人提出了：自噬是血液系統造血干細胞在營養物質匱乏，代謝應激之時保護自身的一種機制。
當細胞缺乏營養之時，組織中的干細胞面臨著生死選擇。或是通過凋亡性細胞死亡自殺，或是通過自噬來保存自身。細胞借助自噬重新利用受損或不必要的蛋白質及細胞器，作為基本成分支持細胞生長。
人們將自噬視作是老化中一個重要作用因子。在大腦、肝臟和心臟等組織中，自噬缺失會導致神經退行性疾病、代謝綜合征和心功能不全等多種年齡相關疾病。與之相反，刺激自噬的因子則可以解決這些問題，與長壽存在相關性。因此，有人推測隨著年齡的增長，自噬減少導致了干細胞功能縮小。然而，目前還沒有研究調查自噬對成體干細胞功能的直接作用。
在這篇文章中，Warr等在年輕小鼠造血干細胞(HSCs)和更為分化的HSC子細胞（其中包括免疫細胞粒細胞和巨噬細胞的祖細胞）中，探討了這一問題。作者們發現，在新鮮分離的年輕HSCs中少有或是沒有自噬發生，而當細胞在體內外暴露于代謝壓力下時，則會快速誘導這一過程。并且，當在這樣的代謝壓力過程中抑制自噬時，年輕HSCs會通過凋亡快速死亡，表明自噬對于它們存活至關重要。與之相反，粒細胞-巨噬細胞的祖細胞顯示較高基線水平的自噬，在饑餓條件下時則不會發生改變。
通過抑制信號分子mTOR，激活壓力誘導轉錄因子諸如FoxO3和 p53等多種途徑，均可以刺激自噬。Warr和同事們發現在HSCs中，主要的驅動力是FoxO3，而mTOR和p53的貢獻則較小。
FoxO3是轉錄因子FoxO家族的一個成員，該家族參與了抗逆性、凋亡和代謝等多種過程。研究人員發現一種類型的FoxO缺失對HSCs影響不大，而同時缺失三種類型的FoxO(FoxO1, FoxO3 和 FoxO4)則可導致HSC增殖和活性氧簇水平發生顯著改變。Warr等認為，相似的FoxO冗余或許可以解釋只有FoxO3缺失時的自噬不完全喪失。也有可能是sirtuin蛋白在FoxO3上游發揮了作用，影響了衰老HSCs的增殖和它們對于代謝壓力的反應。
深入了解衰老干細胞是否因與年輕干細胞相似的目的而利用了自噬，對于了解自噬在老化中的作用具有重要的意義。這樣的認識應該有助于了解衰老和疾病的潛在機制，促使改進策略增進健康和長壽。Warr和合著者們證實，不同于年輕HSCs，新鮮分離的衰老HSCs顯示出一些自噬。并且，衰老細胞能夠在饑餓條件下啟動與年輕細胞相似的反應。這些發現與當前人們認為的——自噬歲年齡增長而減少的觀點相矛盾。
盡管如此，破壞自噬對于衰老HSCs和年輕HSCs的功能影響卻存在不同。作者報告稱，阻斷自噬可以更大程度上減小衰老HSCs的克隆形成潛力?？寺⌒纬墒且环N確定血細胞形成分化細胞類型能力的體外度量標準。因此，即使衰老細胞和年輕細胞顯示相同水平的自噬，衰老細胞似乎更加依賴自噬維持它們的功能。證實這一點表明，自噬喪失會更嚴重地影響衰老HSCs重新駐入免疫系統遭受輻射破壞的個體血液系統的能力——這是評估HSCs功能的金標準。
衰老HSCs 和年輕HSCs之間的自噬差異似乎并不是由于FoxO3、p53或mTOR活性改變所致，在衰老細胞中FoxO3觸發的轉錄程序仍然活躍。令人驚訝的是，衰老細胞顯示葡萄糖攝取不足，因此甚至在正常條件下它們也處于代謝應激狀態。繞過對葡萄糖攝取的需求，給衰老細胞提供一種營養源，甚至在自噬阻斷時也可恢復細胞的克隆形成能力。
近期一項小鼠研究表明，細胞因子蛋白異?？赡苁撬ダ?/SPAN>HSCs營養攝入改變的原因，細胞因子幫助促進了細胞從細胞環境中攝取葡萄糖。如果這樣的代謝壓力也發生在人類中，糾正它可能有助于改善老年人的干細胞功能。此外，長時間的自噬有可能影響了衰老HSCs的代謝，因為自噬介導了受損線粒體的清除，有可能會導致能量輸出減少，以及基本細胞過程隨年齡減慢。
一個有趣的問題在于衰老相關的自噬提高是HSCs為特有的，還是也發生在其他組織的干細胞中。到目前為止，研究與年齡相關自噬有關聯的特征，大多是在如大腦和心臟這樣的，細胞更新較慢的組織。如血細胞這樣的，高度增殖組織中的干細胞對于自噬的依賴可能有所不同。為了獲得明確的答案，研究人員應該在其他的細胞快速更新的組織中，例如皮膚和腸中檢測干細胞。
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