Nature新文章:非編碼RNA與基因表達(dá)調(diào)控
日期:2013-02-19 09:18:18
Wistar研究所的研究人員稱,編碼在我們的DNA中但卻不會(huì)翻譯成蛋白質(zhì)的一些長(zhǎng)RNA片段,是操控DNA激活某些基因的關(guān)鍵。這些非編碼RNA激活子(non-coding RNA-activators ,ncRNA-a)在胚胎發(fā)育早期過程中對(duì)某些基因開關(guān)起至關(guān)重要的作用,并與包括某些癌癥在內(nèi)的成人疾病相關(guān)。
在發(fā)表于2月17日《自然》(Nature)雜志上的一篇論文中,Wistar研究所的Ramin Shiekhattar博士領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)科學(xué)家小組,詳細(xì)描述了長(zhǎng)鏈非編碼RNA激活子促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制。他們揭示出這些RNA分子幫助細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)構(gòu)建出一個(gè)DNA環(huán),從而開啟了基因轉(zhuǎn)錄。他們的實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了特異性ncRNA-a分子與FG綜合征相關(guān)。FG綜合征是一種嚴(yán)重的神經(jīng)及生理缺陷遺傳性疾病。
Shiekhattar說:“發(fā)現(xiàn)這些ncRNA-a可通過與大蛋白復(fù)合物共同作用激活某些特異基因,填補(bǔ)了謎題中很大一塊拼圖。我們的DNA編碼著成千上萬這樣的ncRNA-a,每一種ncRNA-a均對(duì)一個(gè)特異基因定時(shí)表達(dá)起作用。隨著我們不斷增加對(duì)非編碼RNA的了解,我相信我們將能夠更深入地理解我們的基因發(fā)揮功能的機(jī)制。”
他們的研究結(jié)果提供了這些通常稱作為的“增強(qiáng)子”元件,如何沿染色體定位,影響相隔5千-1萬個(gè)DNA堿基對(duì)遙遠(yuǎn)距離的基因表達(dá)的一種合情理的機(jī)制。根據(jù)他們的研究發(fā)現(xiàn),ncRNA-a與大蛋白復(fù)合物結(jié)合形成了一個(gè)DNA環(huán),導(dǎo)致了隨后基因?qū)?/SPAN>DNA轉(zhuǎn)錄分子機(jī)器開放。“有大量的數(shù)據(jù)表明,這些增強(qiáng)子是胚胎發(fā)育和疾病過程中關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄元件,”Shiekhattar說。
“非編碼RNA有可能是決定發(fā)育胚胎中基因時(shí)空表達(dá)的最早期分子之一。這些增強(qiáng)子能夠隨著生長(zhǎng)胚胎所需,幫助開啟和關(guān)閉一些基因,我們?cè)谂咛グl(fā)育的其他遺傳機(jī)制中觀察到,如果在成人細(xì)胞中它們被錯(cuò)誤地開啟,可以導(dǎo)致癌癥發(fā)生。”
在生物學(xué)的經(jīng)典“中心法則”中,染色體DNA被轉(zhuǎn)錄成RNA,隨后細(xì)胞再將RNA翻譯為蛋白質(zhì)。然而近年來,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并非所有的轉(zhuǎn)錄RNA分子都會(huì)翻譯為蛋白質(zhì)。事實(shí)上,研究證實(shí)大部分基因組轉(zhuǎn)錄生成的RNA,執(zhí)行的是充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)藍(lán)圖之外的其他任務(wù)。2010年,Shiekhattar實(shí)驗(yàn)室首次在《細(xì)胞》(Cell)雜志上發(fā)布了關(guān)于這些ncRNA增強(qiáng)子分子的研究發(fā)現(xiàn),確定了它們的作用是充當(dāng)基因表達(dá)的“增強(qiáng)子”。自那時(shí)起,全世界多個(gè)實(shí)驗(yàn)室證實(shí)并公布ncRNAs不僅是轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子,還與包括某些癌癥在內(nèi)的疾病相關(guān)聯(lián)。
為了揭示這樣的增強(qiáng)子樣RNA發(fā)揮功能的機(jī)制,Shiekhatter實(shí)驗(yàn)室對(duì)幾個(gè)已知在基因表達(dá)激活中發(fā)揮作用的候選分子進(jìn)行了敲除實(shí)驗(yàn),以評(píng)估它們是否與RNA依賴性激活相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)耗盡一種稱作Mediator的蛋白質(zhì)復(fù)合物的元件,可特異性地有效地減弱ncRNA-a啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的能力。此外,他們發(fā)現(xiàn)這些激活ncRNAs可在Mediator蛋白質(zhì)復(fù)合物中多個(gè)位點(diǎn)與Mediator結(jié)合,而Mediator自身也能夠與編碼這些激活ncRNAs的DNA上的增強(qiáng)子元件位點(diǎn)相互作用。研究人員還確定了構(gòu)成Mediator復(fù)合物的一種稱作MED12的蛋白發(fā)生突變,顯著抑制Mediator聯(lián)合激活ncRNAs能力的機(jī)制。
FG綜合征是一種罕見的遺傳疾病,可導(dǎo)致全身畸形,及不同程度的生理及神經(jīng)問題。MED12蛋白質(zhì)突變是FG綜合征的一個(gè)標(biāo)志。“這項(xiàng)研究清楚地揭示了這些激活ncRNAs影響疾病形成的機(jī)制,”Shiekhattar說。為了證實(shí)ncRNA-a與Mediator共同作用形成了DNA環(huán)這一觀點(diǎn),研究人員利用了一種稱作染色體構(gòu)象捕獲(3C)的技術(shù),更深入了解了染色體的三維結(jié)構(gòu)。他們的研究結(jié)果揭示:Mediator定位在編碼ncRNA-a的DNA區(qū)域上,扭曲DNA形成了一個(gè)環(huán)。
“這一成環(huán)機(jī)制將遙遠(yuǎn)的增強(qiáng)子元件與靶基因的起始位點(diǎn)聚集到一起,使得Mediator能夠招募蛋白質(zhì),讀取到達(dá)這一位置的基因。這為我們提供了一個(gè)答案,即盡管物理上與它們的靶基因相關(guān)遙遠(yuǎn),這些經(jīng)典的增強(qiáng)子元件是如何發(fā)揮功能的,”Shiekhattar說。