基因脆弱性的發現為研發新型結腸癌藥物帶來希望

日期：2013-02-19 09:16:45

200多名研究人員研究結腸癌腫瘤發現了其基因脆弱性，這一發現能導致強效新型療法的研發。研究人員希望新藥被設計成打擊腫瘤弱點，從而最終阻止癌癥。目前結腸癌一旦出現擴散，幾乎不可避免地具有致命性。

科學家越來越將癌癥視為一種基因疾病，這一定義不是源于癌癥的發病部位(如結腸部位、肝臟和大腦)而是基因畸變就是癌癥的致命弱點。通過詳細理解何種基因變化使癌癥生長和繁盛，科學家說他們能指出如何最有效的組織攻擊。他們警告說多數需要靶向結腸癌變異的藥物還沒有研發出來，但是他們說他們正在建立線路圖，希望其能引導他們找到新型的抗癌方法。

本周三《自然》雜志(Nature)上發表的結腸癌研究成果是全面抗癌努力的一部分內容，科學家期望全面抗癌努力能產出廣泛癌癥類型的大量發現。結腸癌研究結果發布后，肺癌和乳腺癌研究將會緊跟其后，今年晚些時候還會出現急性髓性白血病研究。癌癥基因組圖譜項目每年花費1億美元，資金由兩大政府機構美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute)和國家人類基因組研究所(National Human Genome Research Institute)提供。

基于224例結腸腫瘤的結腸癌研究結果展示了會有可能性的研究。拉朱·庫克拉帕提(Raju Kucherlapati)是結腸癌項目的主要調查者，也是哈佛醫學院(Harvard Medical School)的遺傳學和醫學教授。他說，“我們有機會徹底改變癌癥治療的局面。”研究人員謹慎地說道，雖然我們對結腸癌的基因變化有了非常多地了解，但是目前還沒有研究出相應的治療方法。查爾斯·福克斯博士(Dr. Charles Fuchs)是哈佛大學的胃腸癌專家也是該研究報告的作者，他說：“這還需要花費一些時間和精力。我不想將論文的單一重要性降到最低，它是變化的。”

研究人員之前研究過結腸癌，并且識別出了似乎很關鍵的基因變異，但是他們的研究缺乏新項目的視野，而且在基因變化方面提供的信息更有限。凱斯西儲大學(Case Western Reserve University)的結腸癌和基因組學專家桑福德·馬科維茨博士(Dr.Sanford Markowitz)說新研究就像“送路易斯和克拉克遠征出發”。馬科維茨博士幾乎跟其他結腸癌基因組研究的主要科學家一樣，也是新研究成果的作者。美國每年約有15萬人被確診為結腸癌或者直腸癌，近5萬人死于此類癌癥。

如果癌癥能被及早發現并治療，結果會非常好，不過這只限于結腸癌。但是結腸癌一旦出現擴散，后果非常可怕，患者5年的存活率只有5%。談到治療，庫克拉帕提博士說，“還沒有什么變化。”

對于庫克拉帕提博士來說，一些最有趣的發現為新療法帶來可能。例如，5 %的結腸癌腫瘤有人類表皮因子受體Ⅱ基因(ERBB2)的多余副本，很多乳腺癌腫瘤也是如此。赫賽汀(Herceptin)藥物極大地幫助了攜帶太多人類表皮因子受體Ⅱ(ERBB2)的乳腺癌患者，其也有可能幫助有同樣變異的結腸癌患者。科學家說他們希望對結腸癌患者進行臨床試驗來測試赫賽汀的療效。

跟之前的研究一樣，新研究發現大約15%的結腸癌患者的BRAF基因發生了變異(BRAF基因一般在黑色素瘤中發生變異)。審批用于黑色素瘤治療的藥物阻止了基因的生產功能，但是對結腸癌患者沒有療效。

但是這些結腸癌患者通常都有其他的基因畸變，需要用一種不同的藥物進行攻擊，這種藥物能抑制細胞蛋白質表皮因子受體(EGFR)的功能。研究人員想測試用黑色素瘤及EGFR藥物治療攜帶BRAF變異和BRAF畸變的結腸癌患者，測試這兩類藥物能否阻止癌癥。

庫克拉帕提博士說，用已上市的藥物有選擇地幫助結腸癌患者進行治療的可能性“事實上讓人振奮”。

研究還發現了之前在少數患者身上識別出的基因路徑。新研究中在95%的結腸癌患者身上檢測到了WNT變異。

托德R.戈盧布博士(Dr. Todd R. Golub)是哈佛布羅德研究所(Broad Institute of Harvard)、麻省理工學院和達納-法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的癌癥基因組學的研究員，他說：“據我所知，在這項研究前，我們還不清楚基因路徑的普遍畸變程度。” 他說這是一個好消息

因為這排除了每個腫瘤都有不同基因路徑畸變的規律，基因畸變規律不同意味著需要1千種藥物對付1千種腫瘤。

戈盧布博士說，“我們從來沒有達到這一高度，”他本人不是這一研究的作者但他在哈佛布羅德研究所的同事卻是研究報告的作者。目前希望是導致1千種不同腫瘤遺傳改造的基因路徑是有限的，基因路徑能通過更多可控數量的藥物來靶向。

科羅拉多大學(University of Colorado)的腫瘤醫學系主任S.蓋爾·埃克哈德博士(Dr. S. Gail Eckhardt)是此項研究的作者之一，她說，這些藥物還沒有開發出來，但是她還說，這項工作“確認了有些藥物的開發可以進行了。”她還說， “《自然》雜志上的論文解釋了開發工作不簡單，但是如果我們能夠敏銳地瞄準它就能產生臨床效益”。

這項研究也表明小規模的研究無法為癌癥基因把戲提供全面信息的原因，即使作為癌癥基因學研究典范的結腸癌也是如此。20世紀80年代中期，伯特·弗格斯汀博士(Dr. Bert Vogelstein)及其約翰霍普金斯大學的同事使用現在來講已經過時的技術來研究從良性結腸息肉轉變為致命癌癥的基因變化。他發現了一系列趨向于變異的基因，現在這一點在新的研究里面被證實了，而且還發現了他不能輕易檢測出的更罕見的基因變化。

弗格斯汀博士不是這項新研究的作者，但是他說這項研究“偉大而且具有權威性。”