Cell解開細胞的程序密碼

日期：2013-02-05 09:20:56

來自慕尼黑大學（LMU）的研究人員在一項針對夜行動物視網膜細胞的研究中，取得了關于基因組DNA組裝的一些基礎認識，揭示了核膜影響細胞核結構和基因調控的機制。這一研究結果發表在1月31日的《細胞》（Cell）雜志上。

構成遺傳物質的雙鏈DNA分子纏繞著蛋白質復合物形成致密的“染色質”。相比于非活性部分，基因組的活性部分包裝不太致密，因此更容易接近，被稱之為常染色質（euchromatin）。而非活性部分則稱之為異染色質（heterochromatin）。常染色質通常定位于細胞核內區域，而異染色質中的非活性DNA則與核膜的內表面相連。這種類型的染色質組織如同編寫的程序，幾乎存在于所有的高等生物中，其可能出現于5億年前。

然而在這種普遍的情況之外還有一種例外。在過去的研究中，由慕尼黑大學生物學家Irina Solovei博士和Boris Joffe博士領導的一個研究小組發現：在夜行動物的視網膜細胞中，異染色質定位在細胞核的中央區域。慕尼黑大學Heinrich Leonhardt教授說：“這使得我們對控制染色質分布的機制產生了興趣。夜行動物視桿細胞中的細胞核結構是如何以這種方式倒轉？什么決定了正常細胞中非活性染色質定位在核周？”Leonhardt和他的研究小組現在完成了一項廣泛的研究來尋找這一答案。

揭開基本原理

通過對小鼠進行靶向遺傳操作，Joffe、Solovei和同事們第一次證實：有兩種獨立的機制將異染色質固定在了核膜內表面。這些機制利用了內層核膜兩個不同的組件：核纖層蛋白A/C（lamin A/C）和所謂的lamin-B受體(LBR)。

正常情況下，細胞循序利用這兩個組件從而實現這一效應。“在分化過程中，開關從LBR轉換到lamin A/C，總是至少通過其中之一將異染色質連接到細胞核邊緣。如果兩者皆缺失，無活性的異染色質就會像切斷彈性帶一樣彈回，陷入細胞核中心，”Leonhardt解釋說。此外，這一開關似乎是哺乳動物基因組組織和細胞分化的一個基本原理，研究人員對39個物種進行研究，并對9種小鼠遺傳品系中的多種組織類型進行分析后，得出了這一結論。

靶向性治療的前景

核纖層蛋白不僅具有結構上的功能，也能夠影響基因調控。因此LBR結合B型核纖層，可以通過促進對快速分裂干細胞增殖極其重要的基因表達，來調控干細胞群。另一方面，lamin A/C基因編碼了核膜的一個結構組件，調控了細胞分化程序，例如肌細胞中特異性基因的表達。該基因突變可導致所謂的核纖層病(laminopathy)。核纖層病是一種與肌營養不良癥和早衰等廣泛臨床癥狀相關的罕見遺傳病。

Joffe和Solovei懷疑，lamin A/C突變影響了細胞成熟和分化過程中特異基因的表達，對它們的功能和組織完整性產生了有害影響。這一觀點可以解釋lamin A/C基因突變患者中所見到的高度多樣及復雜的癥狀。其有可能為設計核纖層病靶向性治療開辟了新途徑。

因此，這些新研究發現為我們提供了一些基礎性的新認識：如何精確調控適合的特異性基因組合來生成機體多種分化細胞類型。“最后，我們從對夜間視力及對自然奇異之事的研究中，發現了一個重要的調控機制：核膜對發育具有重要的影響，我們遺傳物質處于什么類型的核膜中，造成了我們命運極大的差異，”Leonhardt說。