Nature子刊揭示癌癥轉移新機制
日期：2013-01-29 09:09:59
乳腺癌擴散至身體遠端器官常常是導致患者死亡的重要原因。來自加州大學舊金山分校的研究人員發現在許多情況下，發生癌癥轉移與一種重要的蛋白質喪失有關，從而為我們提供了潛在的治療新靶點。
在發表于1月27日《自然細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜志上的論文中，科學家們第一次描述了一種稱作GATA3的蛋白在生物化學信號下游正常發揮作用，阻止癌癥遠端擴散的機制。在許多乳腺癌病例中均存在GATA3異常或缺失。
研究指出這一生化控制點同時控制了幾個對于腫瘤細胞成功擴散至關重要的事件。
該研究的領導者、加州大學舊金山分校解剖學教授Zena Werb博士說：“當GATA3存在時，它導致許多在轉移中活躍的基因關閉。我們現在確定了相關的分子機制。”
在新研究中，研究人員獲得了一個重要發現：GATA3在下游發揮生化作用激活了一個叫做microRNA29b的分子。microRNA29b轉而阻止了在轉移中發揮至關重要作用的其他基因生成蛋白。
缺乏或喪失GATA3可使得癌細胞擺脫它們特定的角色，不再局限在腫瘤內，可以讓它們脫離腫瘤，可以誘導促癌性炎癥，刺激新血管形成，從而幫助擴散癌細胞在新位點中重新生長為腫瘤。
Werb說：“人們知道在某些癌癥中一些基因會被開啟，但卻不知道它們是因為GATA3和microRNA29b關閉才被開啟的。如果有20個基因因為microRNA29b同時失活，這有可能會產生深遠的影響。”
用小鼠做實驗，研究人員發現恢復一種最致命性的乳腺癌類型中的microRNA29b可以阻止轉移。研究人員還發現，如果他們敲除microRNA29b，即便是存在GATA3腫瘤也會擴散，這表明microRNA29b可能是轉移的驅動子。
在研究的乳腺癌小鼠模型中，研究人員證實GATA3通常抑制了癌細胞脫離腫瘤主體，轉移到其他的器官。
Werb說，開發藥物重新激活控制喪失正常GATA3蛋白的癌細胞，有可能能夠抑制乳腺癌轉移。
許多研究人員在研究癌癥早期階段時，將研究焦點放在引起癌細胞數量快速擴增的異常基因和蛋白質上。
然而，癌細胞擴散至遠端，并最終引發致命并發癥不僅需要細胞分裂和腫瘤生長，也需改變癌細胞與周圍環境的關系。
“癌癥中GATA3對于許多關鍵過程的抑制發生在細胞外，周圍環境中，”她說。
Werb 說，GATA3是乳腺管腔（luminal cell）細胞的一個主控因子。實質上，GATA3決定了正常乳腺細胞的本質特征。
管腔型乳腺癌是最常見的一種乳腺癌形式，雌激素和孕激素驅動了癌癥生長。Werb說，隨著管腔型乳腺癌發展，正常GATA3蛋白質喪失與死亡風險增高相關，這發生在大約10%的管腔型乳腺癌病例中。
此外，連同其它的蛋白一起，在更為致命性的三陰性乳腺癌中也存在GATA3的缺失。三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）均呈陰性的一種特殊類型乳腺癌。約占乳腺癌的五分之一，靶向性治療難度較大。
“我們希望能夠通過特異性恢復乳腺癌細胞中的microRNA29b，來阻止轉移，” Werb說。
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