Cell突破：活體實時追蹤癌癥及衰老

日期：2013-01-21 09:23:08

在發(fā)表于1月18日《細胞》（Cell）雜志上的一項研究中，來自北卡羅來納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的研究人員開發(fā)了一種新方法，通過一種與衰老和腫瘤生長密切相關(guān)的基因看到了小鼠中這些過程的影像。

研究人員早就知道，p16INK4a (p16)基因通過一種稱作“細胞衰老”的重要腫瘤防御機制，在衰老及腫瘤抑制中發(fā)揮作用。北卡羅來納大學(xué)著名癌癥研究教授及癌癥中心副主任Norman Sharpless領(lǐng)導(dǎo)研究小組開發(fā)了一種小鼠，當(dāng)正常p16基因激活時，小鼠體內(nèi)的螢火蟲基因就會開啟。在發(fā)生衰老的細胞中，p16基因會被開啟，激活螢火蟲基因，導(dǎo)致受影響組織發(fā)光。

在這些小鼠的整個生命期，研究人員只需通過追蹤每個動物的光亮，即可密切注意到p16激活情況。他們發(fā)現(xiàn)，老年小鼠比年輕小鼠明亮，而癌癥形成位點則極度明亮，使得研究人員可以早期鑒別形成的癌癥。

“有了這些小鼠，我們可以實時顯像細胞衰老活化過程，這一過程可以防止癌癥但卻會引起衰老。我們還能夠真實地觀察到活體小鼠癌癥和衰老最早的分子階段，”Sharpless說。

研究人員預(yù)想了這些小鼠的直接實際用途。通過獲得激活細胞衰老的可見圖像，研究人員可利用這些小鼠檢測促進細胞衰老的物質(zhì)和接觸物，通過相同的方式毒理學(xué)家們還可在小鼠模型中鑒別致癌物質(zhì)。此外，北卡羅來納大學(xué)的其他研究機構(gòu)的科學(xué)家們正利用這些小鼠，鑒別早期癌癥形成以及腫瘤對于抗癌治療的反應(yīng)。

“這項工作是以該研究小組及其他團隊過往的研究作為基礎(chǔ)，展示了衰老、癌癥與細胞衰老之間的有趣關(guān)系。它為探究這些關(guān)系提供了一個有價值的新工具，”美國國立衛(wèi)生研究院下屬國家老齡化研究所老化生物學(xué)部門主任Felipe Sierra博士說。

研究人員利用這些小鼠獲得了一些意外的發(fā)現(xiàn)。首先，研究小組通過評估每只小鼠的光亮度，在衰老小鼠中追蹤了衰老細胞累積。令人驚訝的是，最明亮的小鼠死于自發(fā)性癌癥的可能性并不比同年齡光亮暗淡的小鼠要高。這表明，小鼠衰老細胞的數(shù)量并不能預(yù)測死亡風(fēng)險。

“我們原本預(yù)測，衰老細胞數(shù)量最多的動物會形成更多的癌癥，死得更早，我想其他人也是這么認為的，但實際情況并非如此，”Sharpless說。

另一件令人驚奇的事情是小鼠間p16的水平差異。作者們研究了一大群基因相同的小鼠，它們以相同的方式飼養(yǎng)，喂給相同的飲食。然而，盡管遺傳和環(huán)境條件一致，特定年齡個別小鼠的亮度卻有高度差異，表明有遺傳和飲食之外的因素影響著衰老。

發(fā)光小鼠還為觀測癌癥形成提供了一扇窗口。在癌癥形成的最早期階段p16表達激活以抑制癌癥。通常p16激活可以防止癌癥，然而這一腫瘤抑制機制卻罕有地失敗，腫瘤形成的同時仍然在激活p16基因。因此，在這些小鼠中形成的所有腫瘤都發(fā)出強烈的光，使得研究人員能夠監(jiān)控多種癌癥類型的早期腫瘤形成。與預(yù)期相反，研究人員還發(fā)現(xiàn)，p16不僅在腫瘤細胞中激活，還在正常的鄰近細胞中激活。

“這一結(jié)果表明，衰老活化是由于正在形成的癌癥內(nèi)部的異常環(huán)境所致。潛在腫瘤中的許多或是所有細胞以某種方式得知它們出錯，激活這一腫瘤抑制基因作為防御機制，即便它們自身并非潛在癌細胞。這實際上發(fā)生于癌癥早期；我們正在談?wù)摰氖窃?jīng)在活體動物中檢測過的瘤形成最早期事件，”Sharpless說。

Sharpless研究小組認為，為了研究人類的衰老和腫瘤形成，可以開發(fā)出相似的方法來監(jiān)控衰老。該小組尤其對癌癥治療影響人類衰老和患者結(jié)局的機制感興趣。與北卡羅來納大學(xué)的腫瘤學(xué)家合作，Sharpless小組已經(jīng)在接受癌癥治療的數(shù)百位患者中檢測了p16表達。開展這些研究以及發(fā)光小鼠研究工作的目的是，基于“分子”年齡而非“時間”年齡，開發(fā)出更有效和患者可耐受的治療方案。