PNAS：癌癥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵酶
日期：2012-12-25 10:50:53
慢性粒細(xì)胞性白血病CML是一種血液和骨髓癌，其患病率正在逐年增加。日前，加州大學(xué)圣迭戈分校醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)干細(xì)胞惡意增殖和CML發(fā)展的重編程過程中存在著一種關(guān)鍵的酶。這一發(fā)現(xiàn)提前發(fā)表在十二月二十四日美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志的網(wǎng)站上。
美國(guó)目前有七萬人患有CML，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將穩(wěn)定增長(zhǎng)到約181,000人。CML是BCR-ABL基因突變引起的，但科學(xué)家尚還不清楚這一突變發(fā)生的原因。盡管人們開發(fā)出了酪氨酸激酶抑制劑等新治療方法，CML等白血病仍舊令人頭疼。因?yàn)?/SPAN>癌癥干細(xì)胞能夠逃避藥物的破壞作用并最終再生，這種干細(xì)胞的自我更新會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)和癌轉(zhuǎn)移。
長(zhǎng)期以來，炎癥一直被認(rèn)為與癌癥發(fā)生有關(guān)，現(xiàn)在加州大學(xué)圣迭戈分校醫(yī)學(xué)副教授Catriona H. M. Jamieson博士及其同事發(fā)現(xiàn)，炎癥會(huì)增加腺苷脫氨酶ADAR1的活性。
ADAR1負(fù)責(zé)在胚胎發(fā)生過程中幫助血細(xì)胞發(fā)育，隨后ADAR1的表達(dá)就會(huì)被關(guān)閉，而病毒感染會(huì)使ADAR1啟動(dòng)來保護(hù)正常造血干細(xì)胞免受攻擊。然而，在白血病干細(xì)胞中ADAR1的過表達(dá)會(huì)使RNA錯(cuò)誤剪切增多，從而增強(qiáng)癌癥干細(xì)胞的自我更新能力及其對(duì)治療的抵抗力。
Jamieson及其同事曾在此前的研究中，闡明了RNA錯(cuò)誤剪切及其不穩(wěn)定性的后果。“人們通常認(rèn)為在癌癥中DNA是不穩(wěn)定的，不過在這種情況下，是RNA的剪切對(duì)癌癥干細(xì)胞的抗性和增殖產(chǎn)生了真正的影響。”
研究人員指出上述RNA剪切事件發(fā)生在人類和其他靈長(zhǎng)類特有的序列中，這一發(fā)現(xiàn)不僅再次證明炎癥是癌癥抗性和癌癥復(fù)發(fā)的驅(qū)動(dòng)因素，也為未來的癌癥治療提供了新的靶標(biāo)。
“我們可以用小分子抑制劑來特異性地靶標(biāo)ADAR1，這一策略已經(jīng)在其他情況下有效使用過了，” Jamieson說。“如果我們能夠阻斷白血病干細(xì)胞使用ADAR1的能力，或者能夠抑制這一通路，也許我們就能將這些干細(xì)胞導(dǎo)入正軌阻止它們惡性增殖。”
CML這種癌癥是由血液形成干細(xì)胞的BCR-ABL基因發(fā)生突變引起的，這種突變會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞及其前體異常擴(kuò)增。這種癌癥發(fā)展緩慢，往往到了癌晚期才得以確診，這時(shí)癌細(xì)胞急劇增加因此也被稱為急變期blast crisis。這種癌癥確診時(shí)的中位數(shù)年齡是66歲，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加。盡管在BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑療法出現(xiàn)后，CML治療有了巨大的進(jìn)步，但一旦治療中斷大多數(shù)患者的CML都會(huì)復(fù)發(fā)，這種情況有部分是因?yàn)樾菝叩陌┌Y干細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生抵抗。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制，將有望幫助人們克服癌癥干細(xì)胞的抵抗，開發(fā)阻止癌癥復(fù)發(fā)和發(fā)展的新治療策略。
