Cell重要論文：驅(qū)動(dòng)癌癥的旁路途徑
日期：2012-12-25 10:50:14
結(jié)腸癌是美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。這一疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子多種多樣，包括老年和飲食等因素。科學(xué)家們希望找到大多數(shù)病例共有的一些至關(guān)重要的特征，利用它們來開辟新的治療。在幾乎所有病例中，結(jié)腸腫瘤的DNA均發(fā)生了與某一關(guān)鍵性的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑相關(guān)的突變，從而導(dǎo)致了某些蛋白質(zhì)累積，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞失控性生長。
由于在結(jié)腸癌和其他癌癥中普遍存在Wnt/β-Catenin信號(hào)異常，它代表了開發(fā)治療的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。然而到目前為止，科學(xué)家們還未能成功靶向這一信號(hào)通路。Broad研究所研究員、Dana–Farber癌癥研究所和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授William Hahn認(rèn)為其原因在于研究人員將自己“困在了只有一個(gè)出口的房間里”。科學(xué)家們過去認(rèn)為β-Catenin只有一個(gè)伙伴蛋白（partner protein）即轉(zhuǎn)錄因子TCF4，β-Catenin通過TCF4來發(fā)揮作用觸發(fā)及驅(qū)動(dòng)癌癥。沒有辦法靶向TCF4，它就好像通往潛在新治療的一扇仍然緊鎖的門。
在Broad研究所和Dana-Farber癌癥研究所研究人員雄心勃勃的努力下，現(xiàn)在一扇新門有可能被開啟。借助于Broad研究所的大規(guī)模RNA干擾及細(xì)胞系資源，Hahn領(lǐng)導(dǎo)研究小組揭示了β-Catenin驅(qū)動(dòng)癌癥的一條替代途徑，其可能更適合于靶向治療。這些發(fā)表在12月13日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，揭示了β-Catenin蛋白的擴(kuò)展作用，表明它們有可能在細(xì)胞中不止具有一條通路，在癌癥中不止發(fā)揮一種作用。
渴望新的治療靶點(diǎn)，以及深入了解細(xì)胞中β-Catenin作用機(jī)制的需求，均成為開展這項(xiàng)新研究的動(dòng)力。近期的基因組測(cè)序研究揭示：β-Catenin的傳統(tǒng)伙伴蛋白TCF4確實(shí)在超過四分之一的結(jié)腸癌病例中存在缺失或失活。缺乏這一關(guān)鍵的伙伴表明β-Catenin具有其他的伙伴蛋白，它通過潛藏的信號(hào)通路發(fā)揮作用來引起癌癥。
為了尋找新的信號(hào)通路，研究小組開始找尋了由β-Catenin驅(qū)動(dòng)的、對(duì)癌癥生存至關(guān)重要的基因，指出細(xì)胞中β-Catenin的潛在伙伴。他們根據(jù)β-Catenin的激活情況首次將來自Broad-Novartis癌細(xì)胞系百科全書的85種細(xì)胞系進(jìn)行了分類。同時(shí)，他們分析了來自一項(xiàng)RNA干擾篩查的這些細(xì)胞系的數(shù)據(jù)。這項(xiàng)篩查是癌癥項(xiàng)目阿基里斯計(jì)劃（Cancer Programs Project Achilles）的一部分，該計(jì)劃旨在發(fā)現(xiàn)對(duì)于癌細(xì)胞生存至關(guān)重要的基因，即所謂的癌癥“阿基里斯之踵”。
研究結(jié)果指向了調(diào)控YAP1蛋白的基因，YAP1可以控制其他基因的活性。通過在細(xì)胞和動(dòng)物模型中開展廣泛的追蹤研究，研究人員發(fā)現(xiàn)一種新蛋白質(zhì)復(fù)合物與β-Catenin協(xié)同作用，調(diào)控了癌癥驅(qū)動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步，他們發(fā)現(xiàn)新復(fù)合物受到YES1的調(diào)控。YES1是一個(gè)蛋白質(zhì)激酶家族中的成員，研究證實(shí)相比于轉(zhuǎn)錄因子這一蛋白激酶家族更適合于靶向治療。研究小組甚至能夠用一種小分子來抑制YES1，阻斷這一復(fù)合物的活性，阻止癌細(xì)胞生長。
“這是有一點(diǎn)讓人感到驚訝的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人都認(rèn)為β-Catenin只有一個(gè)伙伴，那就是TCF4，TCF4負(fù)責(zé)了它在癌癥中的所有作用，” Hahn說。新研究結(jié)果幫助解釋了在沒有起作用的TCF4蛋白的情況下，癌細(xì)胞是如何仍然能夠癌變的。“發(fā)現(xiàn)β-Catenin可能具有另一組伙伴，有助于解釋這些研究結(jié)果，它或許能夠讓我們了解在腫瘤形成的不同階段這些復(fù)合物發(fā)揮不同作用的機(jī)制。
這些研究結(jié)果揭示了Wnt/β-Catenin信號(hào)一個(gè)新的分支，其有可能在發(fā)育和癌癥中起重要作用。如果開發(fā)出一種安全有效的靶向治療，通過YES1激酶靶向這一信號(hào)或許能夠成功阻止很大一部分患者的腫瘤生長。研究小組當(dāng)前正在開展進(jìn)一步的研究，尋找獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療其他疾病以及靶向YES1的現(xiàn)有藥物。找到一條途徑來靶向這一信號(hào)有可能對(duì)這一疾病的治療產(chǎn)生重大的影響，因?yàn)樗谙喈?dāng)大比例的病例中發(fā)生了改變。如Rosenbluh所說的：“找到一條途徑來靶向β-Catenin，將使得我們能夠靶向所有的結(jié)腸癌。”
