PNAS：明星家族又添新作用機制
日期：2012-12-21 09:53:50
RUB和馬普研究所的研究人員揭示了細胞轉運調控蛋白的新作用機制，他們發(fā)現(xiàn)核心開關蛋白Rab的活性受到其互作蛋白兩個指狀結構的調解，文章發(fā)表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。調控細胞生長的Ras蛋白只受到一個指狀結構的調解，而Rab則需要兩個指狀結構，研究人員由此解密了GTPases家族的新作用機制。
GTPases是我們體內一類重要的小分子，Ras和Rab都是其中的一員。Rab蛋白控制不同細胞區(qū)域之間的多種運輸過程，如果運輸系統(tǒng)被破壞就會發(fā)生肥胖癥等疾病。Rab和Ras蛋白作用相似，都類似于一個開關。當開關開啟時高能分子GTP結合，而開關關閉時結合的是低能分子GDP。RabGAP蛋白負責催化GTP的水解，在這一過程中GTP分解為GDP和一個磷酸基團。現(xiàn)在，研究人員以最高原子分辨率觀察并記錄了上述過程。
研究人員通過X射線結構分析，首次確定了Rab•RabGAP蛋白復合體的空間結構。研究顯示，這一復合體中存在兩個指狀結構，一個精氨酸指一個谷氨酰胺指。人們已知精氨酸指結構也存在于Ras復合體中，而谷氨酰胺指的存在則出人意料。研究顯示，RabGAP的兩個指狀結構插入Rab蛋白的GTP結合區(qū)域，使GTP水解加速了五個數(shù)量級。
研究人員用傅里葉變換紅外光譜技術FTIR實時觀察了這一動態(tài)過程，與X射線結構分析相比，傅里葉變換紅外光譜技術不僅可以提供反應的快照還能夠捕捉到整個動態(tài)過程。研究顯示，正是兩個催化性指狀結構同時插入GTP結合區(qū)域，促使了GTP的水解。
醫(yī)療價值這項研究所用的蛋白是Rab1b和RabGAP TBC1D20，不過研究人員指出其他Rab和RabGAP與他們選取的蛋白很相似，并由此推測其他Rab和RabGAP的活性機制也是通過兩個指狀結構實現(xiàn)的。GTPases家族的小分子發(fā)生突變，可能釋放出不可控的生長信號，促使腫瘤形成。研究人員認為若能開發(fā)出模擬雙指機制的小分子，就可以對這一過程進行調控，從而治療癌癥。
