Science新發現：致病菌的“阿基里斯之踵”

日期：2012-12-19 11:38:48

多藥耐藥菌仍然是全球醫院和療養院關注的一個重要問題。當前細菌耐藥性的傳播令人感到震驚，尋找新抗菌劑正變得日益迫切。現在來自德國馬克斯•普朗克生物物理化學研究所的科學家們鑒別了一個對抗細菌的潛在新靶點：EF-P因子。EF-P對生成腸出血性大腸桿菌（EHEC）或沙門氏菌毒力必需的蛋白質起至關重要的作用。

研究結果表明，用藥物阻斷EF-P可以削弱致病細菌的適應性，有可能促成新一代的特效抗生素，對抗耐藥病原體引起的感染。相關論文發表在12月13日的《科學》（Science）雜志上。

醫院中的細菌對于患者構成了重大的風險：據德國Robert Koch研究所統計，每年僅在德國就有多達60萬人接觸到細菌感染；1.5萬人死于感染。越來越多的病例由多藥耐藥病原體引起。這些細菌已對最常用的抗生素產生耐藥性。專家們一直警告說，將無法快速地提供新抗生素對抗這些病原體。

馬克斯•普朗克生物物理化學研究所物理生物化學部門主任Marina Rodnina領導科學家們，現在發現了新一代抗生素的一個有潛力的新靶點：一種稱作延伸因子P（elongation factor P ，EF-P）的細菌蛋白。缺乏EF-P的腸道細菌，例如大腸桿菌（E. coli）或沙門氏菌適應性減弱，毒力也不如平常。然而，到目前為止對于EF-P的確切功能仍不是很清楚。

耶魯大學諾貝爾獎得主Tom Steitz在結構研究中揭示了EF-P結合細胞蛋白質工廠——核糖體的機制。核糖體根據儲存在基因中的藍圖將氨基酸組裝成蛋白質?！耙敶髮W研究組的研究表明EF-P可以影響細菌中的蛋白質生成。Marina Rodnina說：“我們知道沒有EF-P，大多數蛋白質無法合成。因此，我們感興趣的問題是：我們是否一直忽視了在EF-P幫助下才能生成的蛋白質？如是確實如此：這些是什么蛋白？”

帶著這些想法，年輕的科學家Lili Dörfel和Ingo Wohlgemuth開始著手“大海撈針”。他們系統地尋找了在EF-P幫助下形成的蛋白質的氨基酸序列，由此發現了這一模式：包含兩個以上串聯脯氨酸殘基的蛋白質在EF-P存在的情況下才能有效生成。“富含脯氨酸的蛋白質不僅對于細菌的生長極為重要，它們還形成了危險武器，沙門氏菌或腸出血性大腸桿菌EHEC利用這些武器來攻擊人類細胞，” Wohlgemuth解釋說。在總共4000種大腸桿菌蛋白質中，有大約270種包含這一類型的氨基酸模式?！拔覀兊慕Y果顯示EF-P確實是這些蛋白質生成的重要輔助因子。此外，這一因子被發現存在于迄今研究的所有細菌中，”科學家們說。

除了細胞壁合成和遺傳材料復制，蛋白質生成是常用抗菌劑的一個重要靶標。多藥耐藥菌株數量的日益增多，使得尋找新治療變得更為迫切。

“在人類細胞中確實存在與EF-P相似的一種因子，然而其許多重要的特征不同于它的細菌相似物。因此，EF-P代表了一種有前景的新靶點，在無需抑制我們自身細胞中蛋白質生成的情況下對抗多藥耐藥病原體，” Rodnina解釋說。馬克斯•普朗克研究所的研究人員希望，EF-P以及細菌細胞中調控EF-P活性的蛋白質可以成為新一代非常特異性的有效抗生素的靶點。