基因測序揭示血癌致病基因

日期：2012-12-11 09:28:37

由圣猶他兒童研究醫院-華盛頓大學兒科癌癥基因組計劃領導的一項研究證實一種融合基因導致了一種預后極差的罕見兒童白血病亞型30%的病例。

研究結果提供了首個證據表明一種錯誤導致了顯著比例的兒童急性巨核細胞白血病（AMKL）。AMKL約占兒童急性髓系白血病（AML）的10%。這一發現為推動迫切所需的治療鋪平了道路。研究論文發表在11月13日的《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上。

研究人員一路追蹤遺傳失誤至16號染色體重排。染色體重排可兩個基因片段連接到一起，為生成一種異常蛋白創造了條件。這一融合蛋白前段是一種血液蛋白CBFA2T3，后段是一種正常只在腎臟中生成的蛋白GLIS2。新研究報告稱在多種實驗模型中，CBFA2T3-GLIS2蛋白開啟了一些基因驅動未成熟血細胞在正常細胞死亡很久之后還在維持分裂。這一改變直接導致了白血病。

研究發現攜帶這一融合基因的AMKL患者具有治療失敗高風險。研究人員檢查了在世界多個醫療中心接受治療的40名AMKL患者的長期生存情況，發現28%攜帶這一融合基因的患者成為長期幸存者，相比之下沒有CBFA2T3-GLIS2的患者生存率達42%。現在美國兒童AML患者的總體長期生存率為71%。

“在一些AMKL患者中發現CBFA2T3-GLIS2融合基因為提高診斷測試，進行更好進行風險分級，幫助指導治療，更有效地治療干預這一侵襲性兒童癌癥鋪平了道路，” 論文的通訊作者、圣猶他兒童研究醫院科學主任James Downing博士說。文章的第一作者是圣猶他兒童研究醫院腫瘤學系助理成員Tanja Gruber博士。

文章的共同作者、華盛頓大學醫學院基因組研究所主任Richard Wilson指出：“通過比較兒童健康細胞和他們癌細胞的基因組，我們發現了這一不同尋常的基因融合。這種深入地探索和分析對于發現可能導致癌癥的意料之外的DNA結構重排至關重要。利用這一發現，我們現在可以尋找靶向這一精確缺陷的更有效的治療方案。”

“我們側重研究AMKL是因為無人知道在大多數患者中是什么導致了這種白血病，” Gruber說。本研究排除了患有唐氏綜合癥的嬰兒或兒童AML患者因為早先的研究已將他們的疾病與其他的染色體重排聯系起來。

在這項研究中研究人員測序了14名年輕患者AMKL細胞中開啟的基因，他們發現一半的患者攜帶CBFA2T3-GLIS2融合。在其他5名患者中發現了另一些融合基因。這些基因包括從前證實與白血病相關的HOXA9和 MN1，以及在AMKL靶向的巨核細胞正常發育中起作用的GATA2 和FLII。巨核細胞生成血小板幫助凝血。

對來自成人和兒童AMKL患者的DNA進行補充測序，包括全基因組測序四名年輕AMKL患者的正常和癌細胞，研究人員發現CBFA2T3-GLIS2蛋白是兒童AMKL所獨有的。在這項研究中篩查了48名AMKL患者，13名攜帶這一融合基因。28名成人AMKL患者中無一人篩查出攜帶這一基因。

Gruber 說：“全基因組測序使得我們能夠在從前不明的癌細胞中檢測到改變。其中許多的改變直接導致了癌癥形成。這樣的測序讓我們更深入的了解了這一疾病，這對于開發出更有效、毒性更小的靶向治療至關重要。”

GLIS2是一種轉錄因子，可以附著到DNA上，開啟或關閉基因。GLIS2通常在血細胞中關閉，從前并未顯示與癌癥相關。

在幾個實驗室模型中，研究人員證實不論是以單基因還是融合基因的形式，GLIS2都可以提高一些信號通路中其他基因的活性，這些信號通路控制了在癌癥中遭受破壞的細胞功能。這些基因包括BMP2和 BMP4，它們現在是其他研究的焦點。這些基因處于一條發育血液系統早期活躍的信號通路中。本研究表明了它們與AMKL有關。