Cell：血管蛋白的雙重作用

日期：2012-12-10 09:49:40

來自約翰霍普金斯大學的研究人員利用小鼠，闡明了在形成大腦和視網膜血管壁的細胞中發現的一個蛋白質對（protein pair）的活性，這些實驗有可能促成治療性控制血腦屏障和眼睛中的血管生長。研究論文在線發表在12月7日的《細胞》（Cell）雜志上。

他們的工作揭示了在管理大腦和視網膜血管網絡中，蛋白質對Norrin/Frizzled-4發揮的雙重作用。該蛋白質對信號的第一個任務是在胚胎發育過程中在視網膜內形成血管網絡的獨特三維結構。第二個任務是在出生后，繼續發送信號維持血腦屏障。血腦屏障是大腦的一個額外保護層，對抗通過循環系統傳播的感染。

約翰霍普金斯大學的研究人員說，這一研究結果有可能對糖尿病導致的視網膜血管病變以及年齡相關的中心視覺喪失的臨床治療具有指導意義。約翰霍普金斯大學醫學院基礎生物醫學科學研究所分子生物學和遺傳學教授、霍華德休斯醫學研究所研究人員Jeremy Nathans說，它們還有可能幫助臨床醫生開發出一種方法，暫時性地提高血腦屏障的滲透性，使得關鍵性的藥物能夠傳遞到大腦。

科學家們已經知道Frizzled-4定位在全身生成血管壁的細胞的表面。小鼠和人類遺傳突變引起Frizzled-4缺失，可導致視網膜內嚴重的血管形成缺陷。相比機體的其他組織，視網膜組織的每克耗氧量最高。因此血管需要三個網狀層來滿足氧需要。視網膜血管缺陷通常會導致其缺氧，造成失明。

為了了解Frizzled-4及其激活子Norrin的正常作用機制，Nathan研究小組敲除了小鼠的Norrin。因此，小鼠的視網膜動脈和靜脈變得混亂且相互交織。另外，如果他們比平常更早開啟Norrin，網絡就會更早開始形成。在缺失Norrin或Frizzled-4的小鼠中，視網膜血管呈放射狀生長，但它們生長緩慢，不能生成第二和第三網狀層。所有這些結果表明Norrin和Frizzled-4在視網膜血管網絡適當時間選擇及排列中發揮重要作用。

研究小組還發現缺失Frizzled-4的小鼠，除了視網膜血管有重大的結構缺陷，還有血腦屏障滲漏的跡象。為了了解其原因，研究小組采用特殊的遺傳學技術以時間及細胞特異性方式控制Frizzled-4活性，構建出每20個內皮細胞即有1個細胞存在Frizzled-4缺失的小鼠。他們發現只有缺失Frizzled-4的細胞有滲漏，令人驚訝的是，網絡的整體結構是好的。

Nathans解釋說，通常，血管內皮細胞包含有滲透“窗口”和將細胞連接到一起的相對松動的“螺釘”。在大腦和視網膜中，它們沒有“窗口”且“螺釘”將細胞緊密連接到一起。Nathans說：“我們現在知道構成血腦屏障的內皮細胞必須不斷接收來自附近腦細胞或視網膜細胞的信號，告訴它們‘你’是在腦中。擰緊你的螺絲，關閉你的窗口。”

身體內其他內皮細胞的“窗口”是允許大分子輕易通過的蛋白質門戶，例如腎臟濾過大分子。中樞神經系統，包括視網膜，是一個特權區域。如果毒素通過內皮“窗口”進入大腦，產生的損傷對于大腦活動是有害的。因此機體通過擰緊內皮細胞間的“螺釘”，關閉內皮細胞“窗口”來密封這些區域防止血液傳染病原體。內皮細胞的這一加固層就是血腦屏障。

雖然血腦屏障對于保護中樞神經系統至關重要，它也阻止了血液中的藥物進入大腦治療如癌癥等疾病。“我們的研究顯示缺失Frizzled-4的血管細胞有滲漏。有了這些信息，我們希望有一天有可能能夠暫時松開血腦屏障，使救命藥物能夠通過，”Nathans說。