Cell重要論文：有毒蛋白的克星
日期：2012-11-21 08:25:59
包括帕金森氏病在內的一些致命性腦疾病與特定蛋白錯誤折疊成無序的團塊和稱作淀粉樣蛋白的穩定的不溶性纖維有關。由于其結構穩定、有序，淀粉樣纖維很難被打碎。例如帕金森氏病中的α-突觸核蛋白（a-synuclein）形成淀粉樣纖維累積在路易體（Lewy bodies）。相比之下，蛋白質團塊是對諸如熱休克等環境壓力做出反應而發生累積的，具有不太穩定、無序的結構。
來自酵母的一種稱作Hsp104的酶可以將淀粉樣纖維和無序的團塊兩者皆打碎。在近期的《細胞》（Cell）雜志上，來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的生物化學與生物物理學助理教授James Shorter及同事們證實Hsp104轉換了破壞淀粉樣蛋白與無序團塊的機制。對于穩定的淀粉樣蛋白類型的結構，Hsp104需要它的全部六個亞基共同構成一個六聚體，將團塊拆除。相比之下，對于更加無定形的非淀粉樣蛋白團塊，Hsp104只需要其中的一個亞基。
出乎意料的是，研究人員發現Hsp104酶的細菌版本ClpB以不同于Hsp104的機制運作。細菌利用所有六個亞基來破壞無定形的團塊，卻不能破壞淀粉樣纖維。細菌忽略了這些更為穩定的結構，而酵母卻通過Hsp104利用淀粉樣纖維來達到有利的目的。
論文第一作者、Shorter 實驗室研究生Morgan DeSantis 說：“過去生物化學家們認為Hsp104和ClpB六聚物以相同的方式發揮作用。令人驚訝的是情況并非如此。”
Hsp104六聚物在中心形成一個通道，可根據需要調整招募到工作中的亞基。通過這一通道來“拉扯”單個多肽鏈破壞蛋白質團塊。另一方面，單個的多肽可以重新折疊成活性結構。值得注意的是，Hsp104可以破壞疾病相關蛋白形成的各種淀粉樣纖維，這些蛋白包括阿爾茨海默氏癥的tau和 Ab42、帕金森氏癥的α-synuclein、亨廷頓氏病的polyglutamine，甚至是II型糖尿病相關的amylin蛋白。
然而壞消息是動物不包含自己的Hsp104版本，它們似乎沒有這種蛋白質機器來快速破壞淀粉樣團塊。但Shorter將之視為一種可能的治療機會：“我們希望短暫地引入Hsp104作為治療性的團塊破壞者，并未每種疾病蛋白優化Hsp104。”他受到了臨床前數據的鼓舞，在一種帕金森氏病大鼠模型中Hsp104挽救了α-synuclein錯誤折疊引起的神經退行性病變。他的實驗室現正細查酵母細胞以尋找最有用的Hsp104形式。
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