eLife：膜蛋白酶，位置決定一切
日期：2012-11-20 07:43:12
Johns Hopkins大學的科學家發現了細胞膜中蛋白酶的新作用模式。研究顯示，這些蛋白酶剪切蛋白并非基于氨基酸序列識別，是細胞膜環境賦予了它們獨特能力，能夠識別結構不穩定的蛋白并進行剪切。
這項研究于十一月十三日發表在新雜志eLife上，該雜志是美國《國家科學院院刊》（PNAS）前主編Randy Schekman今年創辦的。該雜志由英國著名基金會Wellcome Trust，美國HHMI和德國馬普學會聯合資助，是備受矚目的頂級開放性期刊。
Johns Hopkins大學的科學家們首次發現了蛋白酶利用環境起作用的新機制，他們研究的是“細胞剪刀”菱形蛋白酶，菱形蛋白酶是在細胞膜中剪切目標蛋白的。從瘧疾到帕金森癥，細胞膜中的蛋白酶與許多疾病有關，揭示這類蛋白酶的作用機制將對人類健康產生深遠影響。
“這類蛋白酶在所有生物中都存在，它們的演化使細胞具有了調節生物學過程的新工具，”該研究的主要研究人員，Johns Hopkins大學基礎生物醫學研究所的分子生物學和遺傳學副教授Sinisa Urban博士說。
需要蛋白酶來剪切蛋白的原因有很多，胃部依賴這些酶來分解和消化我們食用的各種蛋白。而一些負責調解免疫系統的蛋白酶更具特異性，這些特化的蛋白酶只識別特異蛋白，并在特定位點將其剪切。
“在我們這項研究之前，人們一直認為蛋白酶基于特定的氨基酸識別序列來確定需要剪切的蛋白，”Urban說。“大多數蛋白酶是在親水環境中起作用的，而細胞膜中的菱形蛋白酶是在油環境中起作用。它們獨特的環境意味著它們可能具有與眾不同的特性。”
Urban解釋道，菱形蛋白酶就像是個帶門的反應桶，只允許特定蛋白進入，蛋白一旦進入就會和桶中的“剪刀”相互作用，剪切后菱形蛋白酶再將蛋白釋放出來。
研究人員在微小的凝膠樣液滴中分析菱形蛋白酶的活性，傳統上人們用這種液滴替代細胞膜，但這種模擬還不夠完善。為了完全評估蛋白酶環境對其功能的作用，他們也在真實的細胞膜中裝配菱形蛋白酶及目標蛋白，并用尖端生物物理學技術對這些蛋白在細胞膜和膜替代物中的行為進行了比較。
研究顯示，凝膠中的菱形蛋白酶會允許更多蛋白進入，并且在多種位置進行剪切。“這告訴我們這些蛋白酶在人工環境中時，其識別和剪切的精確性下降，”Urban說。“細胞膜明顯在上述方面對菱形蛋白酶有重要幫助。”
隨后，研究人員使用了一系列蛋白并通過多種途徑改變蛋白組成，在此基礎上分析活細胞中菱形蛋白酶會對怎樣的蛋白進行剪切。他們發現，蛋白剪切并不依賴于特定的氨基酸識別序列，蛋白剪切的關鍵因素是目標蛋白在水環境中是否不穩定。
對于含有跨膜區域的蛋白來說，盡管其細胞膜外部分比較松散（水環境），其跨膜片段往往較緊密。“菱形蛋白酶具有水環境內室，如果蛋白跨膜片段在這一環境中松散開，蛋白就會被剪切；如果跨膜片段依然緊密，蛋白就不會被剪切。”Urban解釋道。
研究人員指出，這一成果能幫助人們更好的理解一些疾病并開發相應的治療方法。例如，阿爾茨海默癥患者大腦中累積的蛋白就是一種膜蛋白酶的作用目標。
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