南開大學、中科院Cell res文章創新iPS技術
日期：2012-11-15 08:38:09
來自南開大學和中科院上海生命科學研究院的研究人員開發了一項創新的iPS技術，在山中伸彌經典方法的基礎上添加獨特的因子Zscan4，證實可以促進重編程過程中的基因組穩定，顯著提高生成的iPS細胞質量。相關結果發表在11月13日的《細胞研究》（Cell research）雜志上。
來自南開大學生命科學學院的劉林（Lin Liu）教授和中科院上海生命科學研究院的李勁松（Jinsong Li）研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者主要在發育生物學和生殖生物技術領域，尤其是在最終能造福人類健康的胚胎工程和再生醫學領域，進行基礎科學及生物醫學應用方面的研究。后者的主要研究方向是體細胞重編程與誘導多能干細胞。
2006年，日本京都大學山中伸彌（Shinya Yamanaka)團隊通過向人體皮膚成纖維細胞中植入4個經過重新編碼的基因Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 ，將成纖維細胞重新編排變成了全能性的類胚胎干細胞。他們將這種 ”返老還童”的重新編排細胞稱之為”誘導式多能性干細胞”，即iPS細胞。此項技術不僅為發展再生醫療開創了道路，也對整個醫學研究的發展做出巨大貢獻。
然而由于其潛在的致癌性和重編程效率低限制了iPS細胞在細胞治療中的潛在應用。盡管近年來研究人員開發了大量的創新技術使得iPS細胞生成效率大為提高。然而一些研究也表明iPS細胞存在著異常的基因表達以及基因組異常，iPS細胞臨床應用的安全性成為了人們熱點關注的問題。四倍體互補分析（TCA）實驗證實大部分小鼠iPS細胞也并非具有完全多能性，無法生成活體小鼠。這些可能與四種因子誘導重編程早期發生的DNA損傷反應（DDR）有關。與之相反，核移植可以高效準確地將體細胞重編程為胚胎干細胞，并生成活體全胚胎干細胞小鼠。
由此，研究人員推測參與卵母細胞誘導重編程的因子或許能夠對重編程過程中的體細胞基因組起穩定作用，提高生成的iPS細胞的質量。為了驗證這一假設，研究人員篩查了在iPS細胞誘導過程中能夠減少DDR信號的因子，發現了在合子基因組激活階段高表達的獨特基因Zscan4。
隨后研究人員采用Zscan4結合四種因子誘導細胞重編程，證實不僅可以顯著地減少DDR，還可以大大提高iPS細胞生成效率。加入Zscan4穩定了基因組DNA，導致了p53下調。此外，在病毒感染后3天，Zscan4就可以通過一種端粒重組機制來促進端粒延長。因此添加Zscan4生成的iPS細胞相比于經典的iPS細胞顯示更長端粒。引人注目的是，利用四倍體互補實驗證實通過這種“Zscan4實驗方案”生成的iPS細胞系超過50%的生成了出生存活（live-borne）的全iPS細胞小鼠，而采用山中伸彌經典的方法只有1/12。
在這篇文章中，研究人員提出了一種Zscan4結合四個因子的創新iPS技術，不僅可以顯著提高重編程效率，還可以大大提高iPS細胞的質量。此外，新研究發現還第一證實了參與卵母細胞介導重編程的因子可以幫助維持重編程過程中的基因組穩定，由此促進高質量的iPS細胞生成。
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