JBC：新模型劍指阿爾茨海默癥真兇
日期：2012-11-12 09:13:00
apoE4基因是人體內(nèi)很強的阿爾茨海默癥風(fēng)險因子，攜帶這一基因的人患阿爾茨海默癥的風(fēng)險比其他人高15倍。美國Illinois大學(xué)芝加哥校區(qū)醫(yī)學(xué)院的研究人員在傳統(tǒng)阿爾茨海默癥小鼠模型的基礎(chǔ)上，開發(fā)了攜帶人類apoE4基因的新型轉(zhuǎn)基因小鼠模型。這種新模型能夠更貼切的模擬人類阿爾茨海默癥，將大大有助于相應(yīng)預(yù)防和治療藥物的開發(fā)。研究人員也通過這種新型小鼠模型得到了阿爾茨海默癥起因的新信息，該研究提前發(fā)表在Journal of Biological Chemistry雜志的網(wǎng)站上。
研究人員用現(xiàn)有阿爾茨海默癥轉(zhuǎn)基因小鼠與攜帶人類apoE4基因的小鼠雜交，從而得到了這種新型小鼠模型。apoE4是apoE基因三種突變類型之一，是人類阿爾茨海默癥患者體內(nèi)最強的遺傳學(xué)風(fēng)險因子。
阿爾茨海默癥患者死后的尸檢顯示，大腦蛋白斑塊的關(guān)鍵成分是淀粉樣蛋白amyloid-beta。不過amyloid-beta除了形成可見大斑塊以外，也以更小的可溶低聚物形式存在，而這種形式的amyloid-beta很可能在時阿爾茨海默癥的真兇，Illinois大學(xué)的生化學(xué)家Mary Jo LaDu副教授介紹道。
“在很長一段時間，人們認(rèn)為是淀粉樣蛋白形成的斑塊造成了阿爾茨海默癥中的神經(jīng)死亡。不過現(xiàn)在，科學(xué)家們開始認(rèn)識到阿爾茨海默癥中的神經(jīng)毒性可能來自于更小的可溶性低聚體。”
不過，人們要研究amyloid-beta低聚物的作用還面臨著一道難題。研究人員指出，能夠區(qū)分amyloid-beta不同累積形式的檢測方法很少。而他們開發(fā)了一種高度特異性的單克隆抗體來解決這一問題，該抗體能夠特異性的識別低聚體形式的amyloid-beta。
研究人員利用這種抗體和新小鼠模型，分析了最早期的amyloid-beta累積，并研究了apoE不同突變形式所造成的差異。研究顯示，攜帶apoE4的轉(zhuǎn)基因小鼠與帶其他apoE突變的小鼠相比，大腦中低聚體形式的amyloid-beta更多，說明這種阿爾茨海默癥風(fēng)險基因的作用機制很可能是影響amyloid-beta的累積形式。在此之前的其他轉(zhuǎn)基因小鼠模型都無法體現(xiàn)這樣的相互作用。此外，如果低聚物amyloid-beta是阿爾茨海默癥的病因，那它也是最早的疾病指標(biāo)。
研究人員指出，apoE4不僅是阿爾茨海默癥的風(fēng)險因子，攜帶apoE4的患者往往對臨床治療的反應(yīng)也更差。然而，在此之前人們還未能在攜帶人類apoE的轉(zhuǎn)基因小鼠中進(jìn)行藥物測試。現(xiàn)在，研究人員可以從新小鼠模型中得到比以往更清晰全面的治療效果信息。Illinois大學(xué)的研究人員正在利用他們的新技術(shù)研發(fā)阿爾茨海默癥治療藥物。
