Cell頭條：單基因影響智力和行為

日期：2012-11-07 07:36:47

來自Scripps研究院的研究人員發現一種單基因突變能嚴重干擾兒童早期大腦環路發育的組織構成，這種基因表達的單個蛋白具有影響智力和行為發育的廣泛作用，這將有助于解釋遺傳突變如何造成復雜認知和行為障礙的，相關成果公布在Cell雜志上。

這個遺傳突變能引起發育失序癥，包括智障，自閉癥系列的疾病，研究發現這一突變常影響突觸，后者正是大腦復雜電化學信號系統中兩個神經細胞之間的橋梁。有相當大比例的嚴重智力和行為障礙的兒童被認為出現了關鍵神經發育基因的單突變，然而在這一最新研究之前，科學家們還未能準確找到與智力異常發育有關的致病基因突變和突觸功能。

“在這項研究中，我們完成了此前其他人未能完成的研究”，領導這一研究的Gavin Rumbaugh教授說， “利用一種動物模型，我們分析了引發智力障礙的圖表，并首次找到了異常突觸成熟之間的因果關聯，在神經發育障礙的成人中常見的大腦發育和影響終生的認知失常就會出現這些異常突觸成熟”。

失去平衡

這項研究聚焦于一種關鍵的突觸蛋白：SynGAP1，研究稱，編碼這種蛋白的基因出現突變，造成了全球預計上百萬人出現異常。

“一些基因在正常認知能力沒有受到影響的時候，不會發生改變，”Rumbaugh的說，“SynGAP1是最重要的認知基因之一，迄今為止，每發現一次干擾SynGAP1功能的突變，就會出現個體大腦無法正常發育的情況，這個基因以一種之前未知的方式調控了突觸功能。”

研究人員研發了一種新動物模型，這種模型僅缺失了SynGAP1的一個拷貝，就像某些患有智力缺陷的病患一樣，利用這一模型，研究人員發現某些突觸在出生后不久就過早發育了，這種活性顯著提高的情況在海馬區（大腦記憶的關鍵區域）發育過程中被稱為excitability（興奮）——大腦細胞激活的方式，興奮與抑制之間的平衡在早期發育階段尤為重要，此時最終將構成正常認知和行為功能的神經連接正在形成。

“你可能會覺得這種大腦環路的加速發育會令你更聰明，”Rumbaugh說。”但這種增加的興奮性其實破壞了大腦的發育，我們認為這些興奮神經突觸的過早成熟擾亂了之后的發育關鍵進程，從而造成了這一復雜過程出現紊亂，阻遏了正常智力和行為的發育。”

一個關鍵時機

有趣的是，如果在關鍵發育階段后誘導這些突變，則對于突觸功能幾乎完全沒有影響，而且在成人后再修復這些致病突變也不會改善行為和認知。

“這項研究的一個重要發現就在于，我們能夠去除這些突變，恢復成年小鼠的SynGAP1蛋白水平，從而顯著提高其智力和行為，不過這種干預對其它動物沒有效果，”Rumbaugh的說。

這些研究結果表明，對神經發育障礙進行早期干預十分重要，尤其是對于認知障礙問題。這一小組目前正積極的尋找發育過程中的最佳時期，以便獲得修復這些突變的最有利時機。

Rumbaugh推測道，成功找到這種治療時機，并結合快速尋找尚在子宮的可能致病基因，將能為根除這種類型的智障，降低自閉癥風險提供一條可能的途徑， “我們相信，治愈是有可能的，”他說，“而且還有可能存在許多引發這一系列失序癥中的某種不同形式失序癥的其它單突變，因此我們的這一方法也可以應用于其它疾病研究”。