Nature醫學：HIV演化弄巧成拙
日期：2012-10-25 07:30:47
HIV感染后免疫系統會釋放出大量的初始抗體，而病毒能夠改變自己蛋白衣殼上的多糖來逃避這些抗體的攻擊。而南非研究人員最近發現病毒演化出的新糖基化模式，會催生更為廣譜的抗體，該研究發表在十月二十一日的Nature Medicine雜志上。
“我們往往假定，能夠刺激免疫系統產生廣譜中和性抗體的病毒一定非常特殊”，但這項新發現挑戰了這一觀點，荷蘭阿姆斯特丹大學免疫學家Hanneke Schuitemaker評論道。
對于疫苗研發者來說，HIV是相當棘手的病毒。許多能被抗體靶標的重要病毒蛋白（抗原表位）往往是隱藏起來的，直到HIV與表達CD4的目標細胞結合（包括T淋巴細胞和巨噬細胞）。此外，HIV快速突變的基因組使其能夠躲避免疫攻擊，不被感染時免疫系統的第一波抗體識別。
盡管人們通過疫苗誘導廣譜交叉中和性抗體的嘗試還未成功，少數HIV患者在感染多年后體內卻自然而然的出現了這種抗體。了解這些抗體所針對的表位，對于HIV疫苗研發非常重要，人們現已知道這類重要抗體有些識別的是gp120衣殼蛋白332位點上的多糖。
為了研究HIV演化及其相應抗體，南非國家傳染病研究所的Penny Moore和Lynn Morris追蹤了HIV-1-C女性患者體內的抗體滴度。科學家們發現，隨著時間推移表達廣譜交叉中和性抗體的患者越來越多。有兩位女性患者體內產生了針對病毒332糖基化的中和性抗體，但最初感染她們的病毒并沒有這樣的糖基化。
“我們很震驚，”Moore說，一開始感染的病毒并沒有332位點糖基化，而感染后出現了這樣的糖基化病毒，從而使免疫系統產生相應的抗體。研究顯示，在感染約一年后所有病毒332位點都被糖基化，所以患者血液中廣譜中和性抗體的濃度較高。
研究人員認為，幫助病毒逃避第一波抗體攻擊的演化又催生了更廣譜的抗體，而病毒對這種抗體更敏感。為檢驗這一理論，Moore及其同事將急性感染期生成的抗體與表達332多糖表位的病毒結合起來。研究顯示，這些抗體無法抵御后者的感染，說明演化出這一表位能使HIV逃避第一波抗體攻擊。
研究人員將他們的研究范圍擴展到七十位患者，他們發現有三分之一的患者體內都出現了上述模式。研究顯示，332殘基糖基化在建立感染的病毒中相當罕見，但在慢性感染期的病毒中很常見。這也是這些抗體往往能中和多位患者體內病毒的原因。
“這是我們首次真正了解病毒演化塑造相應抗體的過程，”Moore說。“了解病毒演化的模式，對于疫苗開發非常重要，”她預測可以用涵蓋不同表位的疫苗持續接種，以模擬病毒的自然演化。
Duke大學病毒免疫學家David Montefiori發表評論說，盡管還不清楚為何建立感染的病毒沒有這種糖基化，上述表位與其他表位相結合應該能成功用于疫苗研發。
Schuitemaker認為還有一個亟待解決的問題，那就是免疫系統針對新表位生成抗體的具體過程。這種廣譜中和性抗體是由最初應答感染的B淋巴細胞產生的，還是由病毒表位變化后參與進來的其他B細胞產生的。“如果是不同的B細胞，也許能夠通過疫苗直接觸發它們”，而不需要模擬演化過程。
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