Science：腦瘤復(fù)發(fā)之謎
日期：2012-10-24 08:34:44
多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM是一類(lèi)最具侵襲性的原發(fā)性腦瘤，科學(xué)家們一直認(rèn)為GBM始于膠質(zhì)細(xì)胞。而近期Science雜志上的一篇文章中，Salk生物研究學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，包括皮質(zhì)神經(jīng)元在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)其他已分化細(xì)胞也能形成GBM。
GBM最具破壞性的腦瘤之一，盡管人們?cè)谶z傳學(xué)分析和分類(lèi)上取得了一些進(jìn)展，但這種疾病的預(yù)后始終很差，大多數(shù)患者都會(huì)在確診后一至兩年內(nèi)死亡。Salk的研究人員揭示了GBM復(fù)發(fā)的原因，并提出了治療這一致命腦瘤的新靶點(diǎn)。
“GBM治療進(jìn)展緩慢的原因之一，就是人們對(duì)其起始和發(fā)展的機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，”Salk遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Inder Verma教授說(shuō)。
腫瘤抑制基因負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制腫瘤發(fā)展，Verma利用改良的慢病毒使這些基因失效，以便讓癌細(xì)胞得以大肆生長(zhǎng)。
研究人員建立了基因工程小鼠模型，使其神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞可以特異性表達(dá)CRE酶。他們將短發(fā)夾RNA連接在慢病毒載體上，并將其直接注入小鼠大腦的少數(shù)細(xì)胞中。這種致癌性的慢病毒載體靶標(biāo)兩個(gè)基因，NF1（I型神經(jīng)纖維瘤）和p53，這兩個(gè)基因的突變會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的GBM。科學(xué)家根據(jù)綠色熒光蛋白GFP來(lái)追蹤腫瘤形成的過(guò)程。
這是首次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元也能形成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，隨后研究人員進(jìn)一步給出了證據(jù)。他們將基因工程小鼠的皮質(zhì)神經(jīng)元分離出來(lái)，用致癌的慢病毒載體使其發(fā)生轉(zhuǎn)變。這些神經(jīng)元被移植回小鼠體內(nèi)后，生成了與體外實(shí)驗(yàn)一致的腫瘤。
“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩個(gè)關(guān)鍵基因NF-1和p53失效時(shí)，成熟的已分化細(xì)胞獲得了重編程（去分化）的能力，轉(zhuǎn)變?yōu)轭?lèi)似神經(jīng)前體細(xì)胞的狀態(tài)，不僅保持了自身可塑性，還能夠發(fā)展成為惡性膠質(zhì)瘤中的多種細(xì)胞。”文章的第一作者Dinorah Friedmann-Morvinski說(shuō)。
本研究中小鼠模型發(fā)生的腫瘤與人類(lèi)GBM很相似，都有共同的病理學(xué)和遺傳學(xué)標(biāo)志。在這一模型中開(kāi)發(fā)的治療方法，在理論上也能夠用于人類(lèi)治療。
研究人員指出，如果能夠阻斷去分化過(guò)程，或者阻斷去分化神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖過(guò)程，就有望停住腫瘤的腳步。盡管不能根除，但這些措施能夠延緩腫瘤進(jìn)程，提高患者生活質(zhì)量，這對(duì)于復(fù)發(fā)率極高的GBM等疾病非常重要。
