Cell頭條：將癌癥、糖尿病及肥胖一網打盡

日期：2012-10-15 07:47:11

癌癥、糖尿病和多余體重有一個共同點：它們改變了細胞代謝。來自馬克思普朗克免疫學和表觀遺傳學研究所及維也納醫科大學的科學家們與一個國際研究小組聯合解析了一個調控細胞代謝的新分子環路。這一從前未知的信號通路在hedgehog蛋白下游起作用，可不依賴胰島素促使肌肉細胞和棕色脂肪細胞吸收糖，這些選擇性激活信號通路的物質因此可被用于治療糖尿病和肥胖。利用他們的結果，研究人員還解釋了臨床上各種新抗癌藥物誘導神秘的明顯副作用的原因。研究發現發表在10月12日的《細胞》（Cell）雜志上。

最初Hedgehog被確定為各種生物體胚胎發育的一種重要蛋白。沒有hedgehog，胚胎的生理分區會變得模糊不清。此外，hedgehog也影響復制、遷移和細胞的特化——這一過程也在癌變中起作用。在例如胰腺癌、胃癌或腸癌等各種類型的癌癥中，基因突變也伴隨發生。不僅如此，hedgehog還抑制了“壞”的白色脂肪組織形成。而控制體溫的“好”的棕色脂肪卻不受影響。

因此Hedgehog是對抗癌癥、糖尿病和多余體重的非常有前景一個的藥物靶點。今年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了首個hedgehog抑制劑Vismodegib用于治療癌癥。當前至少有6種藥物還在進一步開展臨床研究。令人驚訝地是第一批接受Vismodegib治療的患者群體顯示了嚴重的副作用，例如體重減輕和肌肉痙攣，以致研究中超過一半的參與者不得不停止繼續使用藥物。

新研究結果似乎解釋了這種神秘的痙攣，提出了一種簡單、安全并已能獲得的輔助治療可以解決這一并發癥。研究人員發現新的hedgehog信號通路不依賴于激活迄今已知的轉錄因子和基因。細胞通過這一信號通路來控制它們的主要能量代謝，包括糖、脂肪酸和氨基酸代謝。

稱作Smo的膜蛋白在此處起重要作用。Smo通過轉錄因子控制了已知信號通路，并通過更快的AMPK酶和鈣依賴性信號控制了新信號通路。如果hedgehog與細胞膜上一種專門受體結合，Smo就會被激活。在這一現在才被發現的信號傳導通路中，鈣離子通過細胞膜通道流入細胞內，激活鈣依賴性酶轉而激活AMPK。這將代謝完全重新接線。細胞可以利用AMPK和其他酶快速吸收大量的糖，重新平衡合成代謝和分解代謝。進一步地，沒有通過線粒體來促進高效的能量代謝，新hedgehog信號通路通過乳酸發酵作用促進了低效率的代謝。癌細胞就是利用乳酸發酵無需耗氧獲得能量，例如沃伯格效應(Warburg effect)。

更令人驚訝地是，經典激活子和舊的“經典” hedgehog信號抑制子可混雜刺激新信號通路。這一發現有可能逆轉該領域數十篇，要不然數百篇研究論文的解釋。目前尚不清楚，這是否是hedgehog抑制劑為何如此有效的另一種原因，實質上它們從內部餓死了癌細胞。

抑制劑反常激活hedgehog和Smo-鈣/AMPK信號通路干擾了合成代謝。“AMPK激活和分解代謝增高可以解釋臨床研究中參與者過度的體重喪失。更為重要的是，鈣流入肌肉細胞導致了瞬時的收縮，并引發了痙攣，”馬克思普朗克研究所Andrew Pospisilik解釋說。重要的是， Hedgehog抑制劑并不一定導致這些副作用。“我們用各種物質靶向Smo蛋白，發現了有一些抑制劑并沒引起鈣或葡萄糖值增高，極其重要的是相同的這些抑制劑也沒有引起培養物中的肌肉組織收縮。開發這樣具有最小副作用的藥物因此是完全有可能的，”Pospisilik說。

此外，再次利用脂肪細胞，科學家們發現不依賴于胰島素，細胞顯著增加了它們能夠吸收的葡萄糖量。小鼠葡萄糖耐受測試證實了這些結果。研究人員通過食物給予小鼠特定數量的葡萄糖，然后測量了血糖濃度。此前用經典hedgehog抑制劑cyclopamine治療的小鼠相比未治療動物具有相對較低的血糖。明顯地cyclopamine提高了葡萄糖吸收，但卻只在棕色脂肪組織和各種類型的肌肉組織中。研究人員測量體溫增高了大約一度，因此標志著在棕色脂肪組織中有更高的活性。

“只激活Smo-鈣/AMPK hedgehog信號通路因此是治療多余體重，以及I型和II型糖尿病的候選藥物治療。與廣泛的hedgehog抑制劑相似，它們有可能誘導肌肉痙攣。由于我們的研究發現，我們現在知道了一種藥物在用于人類前首先必須進行肌細胞測試，”維也納醫科大學Harald Esterbauer說。