Cell新突破：癌細胞“就死”信號

日期：2012-10-12 07:42:09

來自Dana-Farber癌癥研究所的研究人員研發出一種新工具，能用以確認急性髓細胞性白血病（AML）細胞如何準備死亡的，這一發現可能有助于癌癥專家選擇治療AML患者更有效的治療方法。這一研究公布在Cell雜志上。

研究人員稱，他們的發現可以改進方法，預測哪些病人能成功治療AML——單獨采用標準化療方法得到緩解，哪些患者盡管采用了治療還有可能復發，只能進行骨髓移植。

文章的通訊作者Anthony Letai認為這項研究的結果也能幫助解釋AML化療藥物的“治療指數”：也就是說，在殺死血癌細胞的化療劑量下，患者正常造血干細胞如何存活。

新方法與傳統方法的差異

這一新方法與目前的預測工具不同，它是通過確定由細胞凋亡（程序性死亡）導致的病患AML細胞“就死”程度來預測的，化療在癌細胞正通往“自我毀滅”道路的時候更為有效，而缺少這種跡象的白血病患者更容易發生致命的復發，研究人員說。

“我們的數據表明，將這一新方法與常規指標結合起來檢測能得到一個更好的預測結果，”Letai說，“我們計劃通過獨立實驗來證實這一點，然后在臨床試驗中測試其預測性能，看看是否能用于更好的個性化治療AML?！?/SPAN>

據美國癌癥協會估計，美國今年將新增13,780個AML病例，超過10,000人死于AML，因此AML是美國地區最致命的白血病之一。

目前，臨床醫生預測AML病患治療效果是通過估計癌細胞的病理特征，以及這些細胞是否出現預示著療效差的突變，但是這些指標并不能解釋病患對治療產生不同療效的生物學原因。

新方法的原理

這一新方法最初是由Letai在其2011年的一篇論文中提及的，它采用了一種稱為“BH3分析（BH3 profiling）”的技術，來檢測細胞內線粒體的狀態，這些線粒體會釋放能引發細胞自我毀滅的化學物質，而這個過程就是細胞凋亡，細胞凋亡是由“死亡分子”引發的，后者的任務是清除體內不必要的或危險的受損細胞。研究人員將這種準備狀態稱為凋亡自我毀滅“線粒體啟動”（mitochondrial priming）。

BH3分析首先需要讓癌細胞接觸BH3分子——BH3分子能模擬體內蛋白死亡信號，如果癌細胞的線粒體膜能快速輕易的被破壞，那么這些細胞就被認為是已經做好細胞凋亡準備了的。如果線粒體難以被破壞，那么白血病細胞就還未準備好，可能不會對化療產生希望的療效。

研究人員利用這種方法分析AML患者樣本，“我們發現，通過BH3分析確定的線粒體啟動狀態是檢測化療產生初始應答，復發，以及是否需要干細胞移植的一個關鍵因素”。

而且了解病患是否會對化療產生完整反映，也將對于個體化療選擇，甚至是考慮骨髓移植時都非常有用?！霸诶夏?/SPAN>AML患者中，隨著致命并發癥風險的增加，化療會造成極大的毒害作用，”Letai說，“如果不希望進行化療，那么首先要知道化療是否會起作用?，F在，我們可以進行預測，降低風險，考慮是否接受替代治療?！?/SPAN>

研究人員在正常造血干細胞中也檢測了線粒體啟動，這些干細胞能生成健康人所需的所有細胞類型。他們發現這些干細胞比易于受到化療攻擊的血癌細胞自我毀滅傾向少，而對化療反應不佳的AML患者則比正常造血干細胞，這種傾向更少。因此不難理解傷害正常細胞的化療劑量都不能殺死血癌細胞。

但是研究人員也發現AML細胞——即使是抵抗性AML細胞——也有一個能被利用的弱點，他們比較了AML細胞與正常造血干細胞，發現AML細胞更依賴于BCL-2蛋白分子產生的信號。目前正在進行可以阻止BCL-2信號的藥物實驗，Letai說，這表明，AML患者服用這種藥物，可以令癌細胞更靠近自我毀滅的狀態。