PNAS：阿爾茨海默癥關(guān)鍵分子剪刀
日期：2012-10-09 07:43:54
西班牙國家研究委員會CSIC與Kiel大學(xué)合作進行了一項跨國研究，在原子水平上揭示了人體肽酶meprin β的結(jié)構(gòu)，該研究發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊PNAS上。參與該研究的還有馬普生化研究所、德國Johannes Gutenberg大學(xué)以及瑞士Bern大學(xué)。
“現(xiàn)在我們得到了meprin β的結(jié)構(gòu)，了解了它的作用機制及其與疾病的聯(lián)系，下一步就可以著手尋找能阻止這種酶活性的物質(zhì)，阻止其造成危害，”該項目的領(lǐng)導(dǎo)者，巴塞羅那分子生物學(xué)研究所的Xavier Gomis‐Rüth說。
Meprin β是錨定在細(xì)胞膜外層的酶，在人體代謝中這種酶的正常功能是剪切特定蛋白，例如同樣錨定在細(xì)胞膜中的生長因子。這種酶與炎癥、血管生產(chǎn)和腫瘤發(fā)展有關(guān)。在正常情況下，meprin β將一定量的蛋白片段釋放到細(xì)胞周圍的環(huán)境中。而在特殊情況下，meprin β功能出現(xiàn)異常，會釋放出過量的蛋白片段。細(xì)胞外這樣的蛋白片段過量會導(dǎo)致人體機能紊亂，而這種現(xiàn)象一般發(fā)生于炎癥、癌癥和阿爾茨海默癥的初始階段。
研究人員為了揭秘這種人體酶的結(jié)構(gòu)，采用了昆蟲細(xì)胞。昆蟲細(xì)胞不僅能夠生產(chǎn)大量的重組蛋白，并且允許meprin β蛋白進行復(fù)雜的折疊。meprin β的X射線晶體結(jié)構(gòu)顯示，這種酶由兩個相同的分子組成二聚體結(jié)構(gòu)，中部開口。研究人員發(fā)現(xiàn)，其中部的開口處就是酶的活性位點，蛋白就在這個剪刀口似的地方被meprin β剪切。
meprin β是金屬蛋白酶的一員，研究人員指出meprin β的結(jié)構(gòu)和剪切特異性在眾多細(xì)胞外蛋白水解酶中顯得很特殊。在蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的幫助下，近來人們發(fā)現(xiàn)meprin β能剪切淀粉樣蛋白的前體APP，并釋放出Aβ。Aβ是阿爾茨海默癥患者腦部淀粉樣蛋白斑塊的主要來源，而這種特征性的斑塊被認(rèn)為是阿爾茨海默癥發(fā)展的第一步。研究人員指出，得到meprin β蛋白的結(jié)構(gòu)不僅有助于理解APP剪切的分子機制，也有助于設(shè)計高度特異性的抑制劑，用于治療神經(jīng)退行性疾病或其他疾病。
目前，研究人員正準(zhǔn)備進一步篩選能夠契合meprin β剪刀口的物質(zhì)，以期阻斷meprin β的活性。而這樣的物質(zhì)也將有望成為治療炎癥、癌癥或者阿爾茨海默癥的新藥物。
