PNAS新文章：解析細(xì)胞生長(zhǎng)剎車機(jī)制
日期：2012-09-20 13:00:04
來自魯爾大學(xué)的Klaus Gerwert教授領(lǐng)導(dǎo)生物物理學(xué)家描述了Ras蛋白加速GTP分子裂解，由此減慢細(xì)胞生長(zhǎng)速度的分子機(jī)制。相關(guān)論文發(fā)布在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。
采用紅外光譜法和計(jì)算機(jī)模擬，他們發(fā)現(xiàn)Ras將一條磷酸鏈置于拉力下以致一個(gè)磷酸基團(tuán)可以輕易地脫離——細(xì)胞生長(zhǎng)的剎車。突變Ras與腫瘤形成相關(guān)，是因?yàn)檫@一反應(yīng)減慢，細(xì)胞生長(zhǎng)剎車失靈。Gerwert 教授說：“我們的研究發(fā)現(xiàn)有可能幫助開發(fā)出小分子讓Ras蛋白恢復(fù)至正確的速度。這樣的分子對(duì)于分子癌癥治療將具有重要的意義。”
開/關(guān)：Ras代碼
Ras蛋白通過除去三磷酸鳥苷(GTP)上的一個(gè)磷酸基團(tuán)關(guān)閉細(xì)胞生長(zhǎng)。GTP具有三個(gè)互連的磷酸基團(tuán)。如果是在水中，第三個(gè)磷酸基團(tuán)可以自發(fā)地脫離——甚至在沒有Ras蛋白的幫助下。但這一過程是非常緩慢的，而Ras可將這種分離速度提高5個(gè)數(shù)量級(jí)，第二種蛋白GAP進(jìn)一步又將速度提高5個(gè)數(shù)量級(jí)。魯爾大學(xué)研究小組現(xiàn)在弄清楚了什么導(dǎo)致了這種加速。
Ras如何跨越磷酸鏈
Ras促使GTP三個(gè)磷酸基團(tuán)鏈形成特定的形狀。它將第三和第二磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)向彼此以致鏈被拉緊。Gerwert 教授解釋說：“就如同轉(zhuǎn)動(dòng)螺旋旋緊玩具車中的彈簧一樣。Ras就是螺旋，磷酸基團(tuán)形成了彈簧?！?/SPAN>GAP蛋白通過將第一個(gè)磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)向相對(duì)第二基團(tuán)進(jìn)一步拉緊彈簧。以這種方式，GTP進(jìn)入一種高能狀態(tài)使得第三磷酸基團(tuán)能夠輕易地脫離基團(tuán)鏈——就像旋緊彈簧后玩具車可以自動(dòng)駕車離去一樣。
紅外光譜發(fā)：高分辨率，但只能間接闡釋
魯爾大學(xué)的研究人員采用生物物理研究所開發(fā)的時(shí)間分辨傅里葉變換紅外光譜（FTIR）獲得了這些結(jié)果。采用這一技術(shù)，科學(xué)家們以高空間和時(shí)間分辨率追蹤了蛋白質(zhì)的反應(yīng)和相互作用：比使用顯微鏡要精確的多?！肮庾V不僅傳遞了如顯微鏡一樣好的圖片，還有著非常復(fù)雜的紅外光譜。就像一個(gè)不得不破譯的密碼，”Carsten Kötting博士解釋說。
量子化學(xué)模擬
為此，Till Rudack在現(xiàn)代計(jì)算機(jī)集群上模擬了蛋白質(zhì)反應(yīng)，并計(jì)算了相應(yīng)的紅外光譜。由于龐大的計(jì)算量，例如完整蛋白這樣的大分子當(dāng)前采用所謂的量子力學(xué)模擬還不能獲得可靠的描述。因此，研究人員將他們的分析局限于GTP和與GTP直接互作的Ras或GAP蛋白部分。他們以不太精細(xì)的分子動(dòng)力學(xué)模擬描述了其余的蛋白。Till Rudack 說：“當(dāng)將所有不同的模擬集中到一起時(shí)，很容易被引入歧途。因此你必須通過比較模擬和測(cè)量的紅外光譜來檢測(cè)結(jié)果的質(zhì)量?！比绻脙煞N技術(shù)獲得的廣譜相匹配，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)確定可以達(dá)到百萬分之一微米的準(zhǔn)確度。這就是魯爾大學(xué)大學(xué)小組的情況。
癌癥治療的潛在應(yīng)用
分子癌癥治療已成功地用于疾病的治療例如用藥物格列衛(wèi)（Gleevec）治療慢性粒細(xì)胞白血?。?/SPAN>CLM）。然而還沒有發(fā)現(xiàn)具有相似效應(yīng)對(duì)抗突變Ras的分子?！艾F(xiàn)在我們能夠以更好地分辨率來研究Ras蛋白的反應(yīng)，新的希望正在形成將有可能利用諸如格列衛(wèi)等的藥物來這一消除突變的分子，恢復(fù)細(xì)胞的節(jié)律，”Gerwert說。
