Nature：突破防線的致病細胞

日期：2012-09-13 08:32:20

自身免疫性疾病是由于免疫系統攻擊人類自身組織所引起。在多發性硬化癥中（MS），免疫系統成功地入侵到神經組織，引發破壞性炎癥伴隨著諸如癱瘓和軀體感覺缺陷等神經功能障礙。健康的大腦實際上是沒有免疫細胞的，因為神經系統通過特化的血管與機體其他部分隔離，阻止了免疫細胞從血液中入腦。直到現在人們尚不清楚多發性硬化癥免疫系統是如何能夠克服這一障礙，似乎不受阻礙地進入到腦組織的。

近日來自哥廷根大學和馬克斯-普朗克神經生物研究所的研究人員證實致病的免疫細胞在肺臟中進行了編程變得更具有活力，可有效地突破血管屏障。這些研究結果在線發表在《自然》（Nature）雜志上。

這些稱作T細胞的特化免疫細胞被認為是多發性硬化癥的病因。雖然幾乎每個健康人體的免疫系統中均包含有潛在的致病T細胞，只有大約0.1%的細胞群實際上形成了明顯的多發性硬化癥。其中的一個原因就是通常機體通過分隔中樞神經2/3系統和血液循環的幾乎不滲透的血管屏障阻止了T細胞進入到腦中。哥廷根大學醫學中心多發性硬化癥研究所和神經免疫學系主任Alexander Flügel 說：“早期實驗性多發性硬化癥研究工作表明當T細胞在神經組織外預激活時，它們能夠很好地進入到腦中，在那里觸發多發性硬化癥樣癥狀。然而，我們想找到這些T細胞在機體內激活的確切位置，以及什么特性使得它們能夠突破血腦屏障?！?/SPAN>

哥根廷大學醫學中心的科學家們最初發現激活后致病T細胞并不能立即進入腦中，而是不得不“學習”如何做。在這一學習過程中T細胞完全重新裝配自身。它們停止分裂，抑制生成引起炎癥的蛋白。為了能遷移，它們轉而進行了編程：變得更具有活力，且特化受體出現在了它們的表面膜上。這些受體像小天線使得T細胞通過接受來自環境的信號定向自身并粘附到表面。

科學家們發現從前未知與T細胞有任何相關的受體Ninjurin 1控制了T細胞粘附到大腦血管內壁的能力，由此對于T細胞從血液進入到神經阻止中具有重要影響。一旦T細胞到達神經組織，這一程序發生逆轉：遷移T細胞再度激活，生成炎癥介質，啟動多發性硬化癥獨特的組織破壞性自身免疫過程。

然而T細胞是在機體何處進行遷移編程的呢？科學家們針對這一問題獲得了新的意外的發現。他們發現激活T細胞直接從血液循環進入了肺臟。一旦進入肺組織細胞就會沿著血管和氣道加速前進到達鄰近的淋巴結，從淋巴結它們重新進入血液循環、脾臟并最終入侵神經系統。奇怪的是，當在肺臟中時T細胞不僅沿著小支氣管外表面爬行，并且可以沿著呼吸空氣流通的氣道內表面迅速地爬行。利用一種特異的顯微技術研究人員在活體肺組織中觀察到T細胞將小支氣管當做的一種高速公路。實際上，當激活T細胞直接進入到氣道時它們能夠啟動一種自身免疫性疾病過程。這是在肺臟中朝著編程致病T細胞進入遷移模式發生的第一個決定性的步驟。

這些結果與人類疾病多發性硬化癥的直接相關性在于呼吸道感染和/或肺部刺激劑例如吸煙能夠激發疾病攻擊的可能性。該研究的科學家們發現潛在的自身攻擊性T細胞長期定位在肺中作為免疫記憶細胞。當局部受到刺激，這些“睡著”的細胞會轉為活化：它們遷移到腦部，在那里引起多發性硬化癥類型疾病。

肺臟在致病T細胞激活和重編程中的關鍵作用有可能對于例如腸道或泌尿道等其他器官系統也是有效的，雖然也許不那么顯著。近期廣泛的遺傳分析在罹患多發性硬化癥的個體中發生了各種基因，這些基因使得人們更加易患這一疾病?！坝腥さ氖?，這些基因中大量與當前研究中的是相同的，參與了T細胞的遷移編程，”Alexander Flügel說。進一步研究的目的因此在于尋找適合作為治療靶點的遷移編程基因。