Nature：癌癥治療的新曙光

日期：2012-09-10 09:25:49

在線發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一篇新論文為罹患最常見(jiàn)肺癌類型的患者帶來(lái)了新希望，使他們有可能某天從靶向性治療中受益。

相比乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌，肺鱗狀細(xì)胞癌每年造成更多的人死亡，排名僅次于肺腺癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)。但是不同于最常見(jiàn)形式的肺癌，鱗狀細(xì)胞癌當(dāng)前沒(méi)有針對(duì)特異遺傳改變的治療方法。

這種情況有可能會(huì)發(fā)生改變。由來(lái)自博德研究所、達(dá)納法癌癥研究所和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)（The Cancer Genome Atlas Research Network）以他們研究的大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)的大量各種DNA改變?yōu)榛A(chǔ)確定了許多潛在的治療靶點(diǎn)。

“這項(xiàng)研究清楚地表明像肺腺癌一樣，肺鱗狀細(xì)胞癌也是一種具有多種基因組變異的癌癥，其中許多的有可能容易受到藥物抑制。這為適合于臨床試驗(yàn)的鱗狀細(xì)胞癌提供了許多新的治療機(jī)會(huì)，”癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）共同負(fù)責(zé)人、博德研究所資深成員、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院及達(dá)納法癌癥研究病理學(xué)教授Matthew Meyerson說(shuō)。

埃羅替尼（erlotinib/Tarceva)和吉非替尼（gefitinib/Iressa）是第一批針對(duì)肺腺癌的靶向性治療，其靶標(biāo)是EGFR基因突變。不幸的是，像在臨床試驗(yàn)中靶向肺腺癌其他基因改變的另外一些藥物一樣，它們不能幫助鱗狀細(xì)胞癌的患者。這項(xiàng)TCGA成果是首次全面確定這種肺癌亞型的基因組特征。鱗狀細(xì)胞癌每年導(dǎo)致全球約40萬(wàn)人死亡。

如此前三篇分別關(guān)于腦癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌和大腸癌的TCGA報(bào)告中所描述的，科學(xué)家們采用了多種大型方法闡明了關(guān)鍵的分子缺陷。他們對(duì)178個(gè)鱗狀細(xì)胞癌腫瘤以及相匹配來(lái)自同一患者的正常組織的基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)域進(jìn)行了測(cè)序。研究人員還測(cè)序了19對(duì)腫瘤和正常組織的全基因組。他們繪制了基因組改變的一個(gè)多樣目錄，其中包括染色體的重排以及某些基因組區(qū)域中其他的結(jié)構(gòu)改變，這些基因組區(qū)域有可能不編碼蛋白但卻調(diào)控著附近與癌癥形成相關(guān)的基因。

這一綜合性的研究確定了從前發(fā)現(xiàn)的一些基因組改變。例如在90%的腫瘤中有TP53基因改變，CDKN2A在72%的腫瘤中失活。這些基因通常可以阻止癌癥，但當(dāng)它們關(guān)閉時(shí)，腫瘤就會(huì)不受阻滯地生長(zhǎng)。CDKN2A有可能對(duì)一種激酶抑制劑敏感，從而為臨床試驗(yàn)提供了一個(gè)機(jī)會(huì)。

總的來(lái)說(shuō)，研究人員確定了三個(gè)酪氨酸激酶家族中的突變或擴(kuò)增。酪氨酸激酶的功能像許多細(xì)胞功能的電源開(kāi)關(guān)。由于在癌癥中存在頻繁的改變，它們已經(jīng)在其他的癌癥中作為治療靶點(diǎn)被開(kāi)展研究。研究人員還發(fā)現(xiàn)了一些信號(hào)通路中的基因組改變，有可能提供重要的治療機(jī)會(huì)。

另一項(xiàng)驚人的研究結(jié)果是研究人員發(fā)現(xiàn)HLA-A基因的突變阻礙了它在腫瘤中的功能。HLA基因指揮免疫系統(tǒng)武裝區(qū)分自身組織和外源入侵者。Meyerson說(shuō)這是第一種發(fā)現(xiàn)存在這些突變的癌癥，但它們也可能存在于其他癌癥中。

他說(shuō)：“據(jù)我們所知，這是第一個(gè)例子證明腫瘤具有逃逸免疫反應(yīng)的基因組機(jī)制。這有可能對(duì)了解鱗狀細(xì)胞癌的免疫反應(yīng)以及構(gòu)想可能用于該疾病的免疫調(diào)控性治療具有重要意義。”

盡管還有大量工作要做，科學(xué)家們看到了許多的機(jī)會(huì)。

論文撰寫(xiě)和分析的共同負(fù)責(zé)人Peter S. Hammerman 說(shuō)：“當(dāng)我們看到肺癌患者時(shí)，這幾乎是一個(gè)雙重標(biāo)準(zhǔn)。如果你有肺腺癌，我們可為你提供分子測(cè)試，我們可以將你置于試驗(yàn)中，我們可以給予你一些靶向性藥物。如果你有肺鱗狀細(xì)胞癌，你今天接受的是與10年前一樣的治療，卻沒(méi)有比10年前更有效。我們只是剛開(kāi)始看見(jiàn)肺鱗狀細(xì)胞癌的一線曙光。這篇論文將我們帶到了一個(gè)新水平，確定了大量潛在的有趣靶點(diǎn)。

“我認(rèn)為這是我們所有從事這一研究的人員的希望即我們將催生出新的一組大型的鱗狀細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)，”Meyerson說(shuō)。