Nature重大成果：首張活細胞調控DNA開關圖譜

日期：2012-09-06 08:19:01

由華盛頓大學領導的一個研究小組在新研究中確定了控制機體內不同的基因何時、何處及如何開啟和關閉的百萬DNA“開關”的位置。基因只占人類基因組的2%，且易于識別，然而控制這些基因的on/off開關卻被加密保存在余下的98%的基因組中。

沒有這些稱作調控DNA（regulatory DNA）的開關，基因將會是無活性的。世界各地的研究人員一直專注于識別調控DNA來了解基因組是如何運作的。利用來自國家人類基因組研究所ENCODE（DNA元件百科全書，Encyclopedia of DNA Elements）計劃資金開發的一項新技術，華盛頓大學的研究人員構建出了第一張數以百計不同類型的活細胞中調控DNA定位的詳細圖譜。他們還編譯了一本關于書寫在調控DNA中的指令——基因組編程語言的字典。

兩篇論文的資深作者、華盛頓大學基因組科學和醫學副教授John A. Stamatoyannopoulos博士說：“這些突破性的研究提供了第一張控制人類基因的DNA開關的全面圖譜。這一信息對于了解機體如何生成不同類型的細胞，以及在疾病中正常基因線路如何重新布線至關重要。我們現在能夠以前所未有的詳細水平讀取活體人類基因組，并開始理解最終影響廣泛人類生物學的復雜指令集。”

下面是這些關鍵的結果：

1) 第一張構成基因組“操作系統”的調控DNA開關的詳細圖譜。

調控DNA內的指令被刻寫在功能上作為參與基因控制的特異蛋白停泊位點的小DNA“單詞”中。在許多情況下，這些開關定位遠離它們控制的基因。為了繪制這些調控DNA區域，研究人員利用了一種特殊的分子探針——一種稱作DnaseI的酶——剪切基因組的DNA骨架。在適當條件下，這些剪切會精確發生在蛋白質停泊于調控DNA的位點。通過用DNase I處理細胞，并采用大規模平行測序技術和強大的計算機分析剪切DNA序列的模式，研究人員構建出了成百上千的不同細胞和組織類型中所有調控DNA的綜合圖譜。他們發現他們繪制了289萬個調控DNA區域，只有一小部分——約20萬個在所有特定細胞類型中處于活性狀態。研究人員還開發了一種方法將調控DNA與它所控制的基因連接起來。這些分析結果顯示了由十多個開關組成的大部分基因的調控“程序”。總而言之，這些研究結果大大擴展了對于基因如何控制以及控制在正常細胞和疾病細胞間有可能如何存在差異的理解。

2) 第一張人類基因組上調控蛋白停泊位點的全面圖譜揭示了由基因組編程語言構成的DNA單詞詞典。

開啟和關閉基因的指令被書寫在稱作調控DNA的DNA開關中。這些開關分散在整個人類基因組的非基因區域。在繪制了調控DNA開關的位置圖譜后，華盛頓大學的研究人員想知道是什么給它們做上了記號。這些區域包含一些小的DNA“單詞”鏈，這些DNA“單詞”構成了參與基因控制的特異調控蛋白的停泊位點。人類基因組包含成百上千生成這樣蛋白質的基因。