Cell重點論文：邊緣的甲基化

日期：2012-09-04 08:06:27

來自瑞士弗雷德里克-米歇爾生物醫學研究所科學家們在新研究中揭示組蛋白修飾導致了核邊緣沉默基因的隔離。在發表于最新一期（8月31日）《細胞》（Cell）雜志上的一篇論文中，他們證實組蛋白H3賴氨酸9(Histone H3 lysine 9 ,H3K9)至少從兩個水平上觸發了異染色質錨定到核膜上。

細胞核是活動的溫床，DNA和眾多類型的RNA在此處參與基因表達、基因組復制與修復、以及這些必要過程的調控。將DNA組裝成染色質，需要長DNA纖維環繞著包含8個組蛋白的珠狀元件折疊，這是真核生物基因組的明確特征。一旦組裝成這些核小體，染色質就會壓縮成凝縮的染色體結構，或展開使得酶能夠對它們的DNA底物起作用。染色質控制接近DNA纖維的機會基本上調控了真核細胞中所有的基因組功能。

有趣的是，隨著胚胎干細胞分化形成多細胞生物體，基因組區域會被包裝成稱作異染色質的緊密的沉默結構域。隨著多能前體細胞分化為限制細胞類型，細胞中異染色質的總量不斷增加。在不同的組織中不同的基因受到抑制。沉默結構域也在空間上與轉錄活性結構域隔開，被轉移到細胞核的邊緣。基因組的這種活性和無活性結構域空間分隔在所有真核細胞中都是保守的。弗雷德里克-米歇爾生物醫學研究所Susan Gasser實驗室一直從事這種空間組織的生理學影響研究。現在他們在線蟲中闡明了實現核邊緣基因隔離的機制。

Benjamin Towbin在Gasser實驗室從事他的博士研究期間發現了一種稱作SAM合成酶的酶為賴氨酸甲基化生成了萬用的供體S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)，它對于細胞核中染色質適當的空間分隔至關重要。當干擾SAM合成時，他觀察到了組蛋白甲基化的大幅下降，核邊緣沉默基因隔離喪失，異染色質環境中的沉默基因激活。

假定組蛋白特異賴氨酸的甲基化有可能是異染色質隔離的信號，Towbin隨后確定了這許多將甲基基團從SAM轉移到組蛋白底物上的酶中哪些對異染色質錨定是至關重要。由此他鑒別了兩種組蛋白甲基轉移酶（HMTs），它們依次起作用生成了組蛋白H3的三甲基化賴氨酸9（H3K9me3）：MET-2是哺乳動物SETDB1酶的類似物，可將第一和第二個甲基基團放置在這一特異的位點，而新組蛋白甲基轉移酶SET-25則能夠添加第三個甲基基團生成H3K9me3。每一個循序修飾階段、單、雙和三甲基形式的H3K9為觸發修飾核小體轉移到核膜提供了信號。有趣的是，單甲基和雙甲基核小體并沒有轉錄沉默，但卻是三甲基化標記物的必要條件，三甲基化標記物隨后關閉了表達，將結合物密封在核邊緣。

Towbin和同事們進一步證實SET-25與邊緣異染色質H3K9me3共定位。SET-25因此通過生成自身的甲基化反應而被隔離在核邊緣。“我們相信SET-25積聚在核邊緣促進了由于單甲基和雙甲基標記物添加而被帶到此處的基因的異染色質抑制。這也確保了當染色質復制時，SET-25酶可以靶向異染色質，”Towbin說。