Nature重大突破：首個嗅覺恢復的基因治療

日期：2012-09-04 07:33:12

一項由美國國立衛生研究院資助的研究項目，第一次通過基因治療恢復了小鼠的嗅覺，這是這一領域取得的重大突破，將為一種先天性人類遺傳疾病的治療提出新的解決方案，這項由美國NIH四大部分：NIDCD，NIDDK，NICHD，NEI資助完成的研究成果公布在9月2日Nature Medicine雜志上。

“這些結果將會患有先天性嗅覺喪失的病人首選的的治療方案之一，”美國國立耳聾和其它溝通疾病研究所NIDCD主任， James F. Battey說，“這也為一些疾病的治療提供了新治療方法，比如其它器官系統中的纖毛功能障礙，其中許多如果不及時治療，可能是致命的。”

嗅覺障礙是一種新發現的遺傳性疾病中的一個癥狀，即ciliopathies，其中包括不同的疾病，比如多囊腎病和視網膜色素變性（一種遺傳性退化性眼部疾病，導致嚴重的視力障礙和失明）。纖毛也就是細胞上天線狀的突起，能幫助細胞感受周圍的環境。科學家們認為，身體里的幾乎每一個細胞都能生長出一個或多個纖毛，比如在嗅覺系統，嗅覺神經元中的多纖毛，嗅上皮的感覺細胞，鼻腔中組織。結合氣味分子的受體被定位于纖毛上，這就是為什么損失一個纖毛會導致嗅覺功能喪失。

這項研究由密歇根大學的Jeffrey R. Martens領導，其他研究人員包括Ann Arbor,Jeremy C. McIntyre等人，對攜帶了一個基因突變：IFT88的小鼠模型進行研究，這一基因突變導致IFT88蛋白的表達量下降，從而引起幾個不同的器官系統，包括嗅覺系統中纖毛功能的急遽下降。

研究人員利用一個腺病毒，將IFT88一個健康拷貝引入到小鼠中，從而恢復IFT88在小鼠體內的蛋白水平。他們想看看，如果這種丟失蛋白的重獲得，是否可以恢復嗅覺神經元的纖毛功能，重新獲得嗅覺。

經過連續三天的經鼻基因輸送治療，然后再在十天時間內，讓這些感覺神經元，表達病毒編碼的IFT88蛋白。結果研究人員發現，給小鼠進行濃度梯度測試（乙酸戊酯），檢測它們細胞，組織和突觸的水平上的應答，所有的結果都表明，小鼠恢復了嗅覺功能。

“通過加入這種蛋白，恢復了嗅覺神經元作用，這樣我們可以給細胞再生和擴展關閉的樹突小體（dendrite knob，生物通譯）纖毛的能力，這是嗅覺神經元檢測氣味分子的必需元件，” McIntyre說。

嗅覺功能的變化也與小鼠的攝食行為有關。科學家使用的這個小鼠模型，出生時體重就不足，并且嗅覺也干擾了小鼠的食欲，在許多哺乳動物，包括人在內，都是由嗅覺驅動的食欲。腺病毒治療方法能增加60%的體重，相比于與未處理的小鼠，這表明還原的嗅覺功能刺激食欲。

研究人員計劃開發另一種小鼠模型，來分析當IFT88基因完全缺失時，而不是僅僅突變時，對嗅覺功能產生的影響，以及恢復功能的功效，未來的研究可以著手于將這種治療策略，在患者志愿者上進行試驗，這也許最終能幫助患者恢復嗅覺，改善生活質量。并且進一步的研究，也將促進其它ciliopathies疾病的治療，這些研究結果表明，基因治療是一個對已分化細胞纖毛恢復功能治療的選擇方向。