Nature特寫：干細胞領軍人物

日期：2012-08-27 08:07:07

在2010年的12月，一項普通的審查一篇科學論文的任務突然讓倫敦大學學院的眼科專家Robin Ali感到了異常的興奮。“我繞著我的房間奔跑，揮舞著手稿，”他回憶說。這篇論文描述了一團胚胎干細胞如何生長為了一個圓形杯狀視網膜組織。在生長的胚胎中稱作視杯（optic cup）的結構形成了眼的后部。但這次是在一個培養皿中，論文附帶的視頻顯示該結構慢慢地萌芽和生長。對于20年來致力于視力修復工作的Ali而言，其意義是直接的。“我很清楚這是一個里程碑式的論文。他改變了這一領域，”Ali說。

他就是日本神戶理化學研究所進化生物學中心的干細胞生物學家Yoshiki Sasai。Sasai因其將神經干細胞誘導生成精細結構的巧妙才能讓許多研究者們留下了深刻印象。他曾經培育出視杯、大腦皮層精細組織層和初級的生成激素的垂體。他現在正在培育小腦——協調運動和平衡的腦結構。“這些論文是近年來最令人著迷的系列干細胞論文，”布魯塞爾自由大學干細胞科學家Luc Leyns說。

Sasai的工作不僅是組織工程學：他解決了數十年來困擾發育生物學家的一系列問題。胚胎增殖干細胞如何天衣無縫地自我組織成機體和腦的復雜結構？組織形成是由細胞內在的遺傳程序所驅動，還是通過來自鄰近組織的外部信號所形成？將直覺與患者試驗和錯誤相結合，Sasai發現這需要兩者之間的一個微妙平衡：他調整了提供細胞物理和化學信號的受控環境，但同時也確保了細胞能夠完全自由地“做自己的事情”，并自我組織形成組織。他有時將自己稱作日本的月老，知道將兩個陌生人召集到一起，將他們單獨留下。他說：“它們知道要做什么。它們以一種微妙的方式互動，如果外部信號太強，它就會覆蓋內部的。”

Sasai的工作能夠找到醫療用途。在三維空間中重演胚胎發育，結果生成了臨床有用的細胞例如光感受器，相比二維培養物更豐富更有效，將它們放置在反映人體的體系結構中，Sasai和他的合作者們正在競相將實驗室培育的視網膜植入到小鼠、猴子和人體內。Sasai認為二維培養物中成熟的干細胞有可能導致“新一代”的治療，但是他的方法將促成“下下一代”的治療。

自作主張

行為僵硬、態度拘謹，盡管如此Sasai還是在國際座談會后他的研究所舉辦的宴會上與一個雞尾酒調酒師一起上演了一場戲劇性的演出。“我的第二份工作是酒保，”他說這話時臉上沒有一絲微笑。然而他在96孔培養板中混合的雞尾酒卻為他贏得了科學贊譽。

和他家的許多成員一樣，Sasai學習的是醫學。但是他很快就因缺乏對該領域，尤其是神經疾病的基本理解而感到灰心喪氣。“不知道大腦，醫生對于患者沒有什么幫助，治療都是表面的，”他回憶說。看起來沒有比研究胚胎中大腦形成和褶皺更好的方式來了解大腦。Sasai 說“它是復雜的，復雜的系統通常是混亂的。但它卻是最有序的一個。”Sasai希望了解這一復雜的系統是如何受到控制的。

一個眾所周知的難題是Spemann organizer，脊椎動物胚胎中誘導周圍細胞變成神經組織的節點。自1924年發現它以來這一organizer如何作用一直是一個謎題。為了弄清它，Sasai接受了加州大學洛杉磯分校的博士后職位。Sasai處于一個艱難的開始，在去加州途中的一個飛機場，Sasai被搶走了他的錢和護照。但他的科學努力很快得到了回報。“他更換了護照，并在一個月內生成了給予我們著名基因chordin的克隆，”他的導師、發育生物學家Eddy De Robertis說。

Sasai和同事們發現chordin是由Spemann organizer釋放的一個關鍵發育信號。并沒有推動鄰近細胞成為神經元，他們發現chordin阻斷了將它們轉變為其他細胞類型的信號。這一工作幫助建立了神經誘導的默認模型：其概念是沒有其他信號，胚胎細胞將按照內部程序成為神經細胞。

在上世紀90年代末，胚胎干細胞科學家們也在尋找這些信號。他們希望將干細胞轉變為成熟細胞類型，尤其是神經元，這將有可能促成治療。Sasai說問題在于科學家們普遍“推動過猛，擾亂了系統。”Sasai知道在胚胎中，從系統中減去信號最重要的，不要擾亂它。“我們試圖減少外部的信號，”他說。

Sasai建立了一個圍繞哲學的實驗系統。他拋棄了通常添加到生長胚胎干細胞中的血清，其包含有未確定特征的生長因子和其他信號分子。他還去除了物理信號，例如與培養皿塑料表面的接觸，使得胚胎干細胞自發形成稱作胚體的漂浮聚集物。“如果它們貼壁，它們就像囚犯，不能將它們的欲望付諸行動，”他說。在沒有這些支持系統的條件下維持細胞活性是一個挑戰，經過五年的細致實驗后，Sasai發布，并在后來為他的無血清胚狀體培養物申請了專利。這種培養物是一種簡化的生命支持系統將成分恰到好處地混合確保了細胞生存（未完待續……）。