Science：知冷知熱的時(shí)鐘

日期：2012-08-27 08:06:09

來(lái)自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員揭示了響應(yīng)溫度變化時(shí)鐘基因的分子齒輪。

在我們的身體中許多的過(guò)程在白天以一種有規(guī)律的模式波動(dòng)。這些晝夜節(jié)律（或每天）變化可能是由存在于我們細(xì)胞中的局部振蕩器或定位在腦部的主起搏器控制的全身性信號(hào)所驅(qū)動(dòng)。

來(lái)自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的Ueli Schibler教授揭示了一個(gè)身體體溫節(jié)律影響“時(shí)鐘基因”表達(dá)和同步局部振蕩器的分子機(jī)制。該研究是與洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的一個(gè)研究小組合作完成，還揭示了一種參與解毒和藥物代謝的蛋白DBP生成是如何受到每日溫度變化的調(diào)節(jié)的。這一研究發(fā)布在最新一期（8月23日）的《科學(xué)》（Science）雜志上。

我們?cè)S多的生理功能，例如心跳頻率、激素分泌或體溫都受到內(nèi)部時(shí)鐘的調(diào)控。我們身體中的大部分細(xì)胞都具有一個(gè)內(nèi)部時(shí)鐘，它由一組“時(shí)鐘基因”形成顯示出周期性活動(dòng)，每隔24小時(shí)達(dá)到一個(gè)高峰。這些局部振蕩器通過(guò)定位于腦的一個(gè)中心起搏器達(dá)到同步。中心起搏器通過(guò)光線-黑暗周期循環(huán)來(lái)適應(yīng)物理時(shí)間。

主時(shí)鐘還控制發(fā)送給附屬振蕩器的協(xié)調(diào)信號(hào)。“體溫變化構(gòu)成了這些每日重設(shè)的信號(hào)之一，但我們并不知道它如何發(fā)揮功能，”日內(nèi)瓦大學(xué)分子生物學(xué)系教授Ueli Schibler解釋說(shuō)。為了闡明這一問(wèn)題，研究小組開發(fā)了一種系統(tǒng)使細(xì)胞暴露于受刺激的體溫循環(huán)中.。

一種標(biāo)記活細(xì)胞的遺傳工程學(xué)技術(shù)

“我們發(fā)現(xiàn)溫度循環(huán)調(diào)節(jié)了一種叫做CIRP蛋白的節(jié)律性表達(dá)，這一分子是每日時(shí)鐘基因有力激活的必要條件，”文章的首作者Jörg Morf,說(shuō)。與大部分調(diào)控蛋白相反，CIRP通過(guò)直接結(jié)合它們控制了基因的表達(dá)，CIPR通過(guò)附著到基因轉(zhuǎn)錄物RNAs上在下游起作用。

與洛桑聯(lián)邦理工大學(xué)的Felix Naef研究小組合作，研究人員隨后利用他們開發(fā)的尖端的遺傳工程技術(shù)鑒別了活細(xì)胞中幾乎所有的CIRP靶RNAs。這一成果允許在特定的時(shí)間標(biāo)記轉(zhuǎn)錄組（所有基因轉(zhuǎn)錄的RNAs）。“在細(xì)胞中CIRP結(jié)合了編碼不同晝夜節(jié)律振蕩器蛋白的轉(zhuǎn)錄物，提高了它們的穩(wěn)定性，使得它們累積，”Ueli Schibler評(píng)論說(shuō)。他們實(shí)驗(yàn)的敏感性甚至使得研究小組能夠定位和計(jì)數(shù)一個(gè)靶晝夜節(jié)律基因Clock的每個(gè)RNA分子。

對(duì)解毒和藥物代謝的影響

該系統(tǒng)的功能有點(diǎn)像一個(gè)發(fā)條：溫度變化誘導(dǎo)CIRP節(jié)律性生成，轉(zhuǎn)而增進(jìn)晝夜節(jié)律振蕩器基因的循環(huán)激活。在人類，在早上和傍晚間觀察到的1°C體溫的差異都呈現(xiàn)出新的意義。“我們近期證實(shí)這樣的小波動(dòng)足以同步細(xì)胞振蕩器，”生物學(xué)家們報(bào)告說(shuō)。

受到CIRP控制的這些生化齒輪中有一個(gè)誘導(dǎo)了參與解毒和藥物代謝的蛋白DBP的循環(huán)累積。“有些抗癌藥物在早上給予患病的小鼠可導(dǎo)致100%的死亡率，而在晚上接受同樣劑量的小鼠卻全部存活了下來(lái)。這表明了內(nèi)部時(shí)鐘影響藥物的效應(yīng)和毒性到了什么樣的程度，”Ueli Schibler說(shuō)。