Cell子刊：線粒體“大未必佳”
日期：2012-08-27 08:04:01
哈佛醫學院研究人員發現，負責能源供給的細胞器線粒體如果長度發生異常，會引發阿爾茨海默癥等神經退行性疾病。而最適線粒體長度是避免阿爾茨海默癥等tau蛋白相關疾病所必須的。文章發表在八月二十三日的Neuron雜志上。
“許多研究者都對線粒體在阿爾茨海默癥等tau蛋白相關疾病中的作用都很感興趣，但還不了解它們之間的因果關系，”文章第一作者，麻省總醫院的博后Brian DuBoff說。
“深入了解線粒體功能與阿爾茨海默癥的關系，可能引導我們將來開發更多的靶向性治療藥物，”文章的資深作者，HMS病理學教授說。
tau蛋白主要出現在神經元中，這種蛋白發生故障，會引起tau蛋白相關疾病。tau蛋白能與細胞中的微管結合，這一過程被稱為穩定化。微管需要這一結合來維持細胞結構、協助轉運分子等細胞內過程。tau蛋白的缺陷多半是由于蛋白合成過程中出現問題造成的，它會在神經原纖維纏結中累積，而這也是阿爾茨海默癥中的主要標志之一。
在本研究中，DuBoff在tau蛋白缺陷型果蠅體內發現，這些大腦細胞中的線粒體比普通果蠅的線粒體更長。而且這種線粒體拉長現象，對線粒體的功能是不利的。
“通常線粒體會一分為二，也會合二為一，這是保證線粒體健康和穩定的關鍵過程，”DuBoff說。“線粒體的這種動態在幾乎在所有細胞中持續發生。干擾這一過程會造成細胞死亡和大腦神經細胞損失，從而導致失憶、理解和協調困難等大腦功能喪失。”缺陷型tau蛋白的出現會干擾線粒體功能并導致神經退行性疾病。
為了進一步觀察缺陷型tau蛋白對線粒體動態的影響，研究人員在表達人tau蛋白的果蠅中對兩類基因進行了修飾，一類基因控制線粒體分裂而另一類基因引導線粒體融合。當使線粒體伸長（或融合）的基因表達增加時，果蠅的神經退行性疾病發生惡化，果蠅更加虛弱。相反，當使線粒體分裂的基因表達增加時，情況發生了逆轉，果蠅的病情得到改善。
該研究顯示除了tau蛋白以外，還有兩種關鍵蛋白會影響神經退行性疾病的進程。即幫助線粒體分裂的DRP1蛋白，和維持細胞結構和活動的肌動蛋白actin。此前，Feany實驗室的研究顯示，缺陷型tau蛋白會阻礙肌動蛋白的活性。研究人員將這些信息結合在一起，得到了這三種蛋白之間的關系。DRP1和肌動蛋白是相互依賴的，DRP1與線粒體結合需要肌動蛋白的調控，來保證線粒體的正常動態。但缺陷型tau蛋白的出現阻礙了這一關系，使DRP1無法維持線粒體動態，最終導致神經退行性疾病。
“我們了解這一過程的起始，我們也知道最終的結果是發生神經退行性疾病，而這項研究為我們展現了過程中途的重要事件，”Feany說。“不過我們還需要進一步研究來填補整個過程的空白階段，了解DRP1及其功能。”
“許多研究都開始于正常生物學過程，隨后再去探尋故障發生的機制，”DuBoff說。“而我們恰好相反，我們的研究開始于疾病模型，在其中發現了DRP1和線粒體功能故障的現象，然后再尋根溯源尋求這背后的基礎生物學調控。”
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