PNAS：RNA病毒劫去的“肉票”
日期：2012-08-24 07:58:15
加州大學Irvine分校UCI的微生物學家發現了小RNA病毒利用宿主細胞進行復制的機制，由此開辟了小RNA病毒通用治療藥物的研發新途徑，能夠用于治療腦膜炎、腦炎、肝炎和普通感冒。研究人員發現小RNA病毒會劫持人類細胞的關鍵DNA修復酶，用于生產病毒增殖所必須的遺傳物質。
多年以來科學家一直知道病毒依賴宿主細胞功能進行增殖，而UCI微生物學和分子遺傳學教授Bert Semler領導的這項研究，首次發現小RNA病毒利用一種DNA修復酶來進行增殖。該研究于8月20日提前發表在美國國家科學院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences雜志的網絡版上。
RNA病毒的遺傳物質是核糖核酸，而不是脫氧核糖核酸DNA。RNA病毒引起的人類疾病主要有SARS、流感、丙型肝炎、西尼羅河熱、普通感冒和脊髓灰質炎。曾有研究顯示，哺乳動物細胞的VPg unlinkase活性，能在小RNA病毒picornaviruses感染時特異性剪切病毒RNA復制階段生成的蛋白–RNA共價鍵。三十多年來，人們一直未能確認這一細胞活性及其在正常細胞中的功能。
研究人員采用生化純化技術，鑒定出VPg unlinkase是源于一種DNA修復酶TDP2。研究顯示，在不同哺乳動物細胞系中VPg unlinkase活性都與TDP2的差異性表達有關。此外，研究人員還發現TDP2重組蛋白能夠剪切不同小RNA病毒生成的蛋白–RNA鍵，而不會損害病毒RNA的完整性。研究人員總結道，小RNA病毒指揮宿主細胞DNA修復酶TDP2來促進病毒的復制。
“這一發現很重要，因為盡管小RNA病毒的遺傳物質是RNA而非DNA，但所有已知小RNA病毒都靶標這一DNA修復酶。由此我們可以篩選小分子干涉病毒與TDP2的相互作用，從而得到針對小RNA病毒的廣譜治療藥物，”UCI病毒研究中心主任Semler說。
他補充道，病毒容易對抗病毒藥物產生抗性，這是研究者們面臨的主要挑戰，而靶標病毒復制所需的宿主細胞功能而非病毒本身，剛好可以避開這一難題。RNA病毒突變頻率很高，這是它們生存機制的一部分，靶標RNA病毒的藥物往往隨著時間推移而失效。例如HIV的快速變異，迫使人們不得不結合多種抗病毒藥物來進行治療。
如果藥物旨在阻斷RNA病毒對宿主DNA修復酶的劫持，就能夠避開病毒的抵抗。下一步Semler實驗室計劃進行大量藥物篩選，尋找能夠在感染人類鼻病毒rhinovirus的細胞中抑制該過程的藥物。rhinovirus是普通感冒的主要原因。
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