Immunity突破性進(jìn)展：觸發(fā)傷口愈合的關(guān)鍵分子
日期：2012-08-20 08:32:30
Scripps研究所科學(xué)家針對幫助皮膚和其他表皮組織傷口愈合的細(xì)胞（γδ T細(xì)胞）的研究取得了突破性進(jìn)展，找到了觸發(fā)傷口愈合的重要分子，揭示了驅(qū)使機體進(jìn)入傷口愈合模式的分子機制。這項成果于八月十六日提前發(fā)表在Immunity雜志網(wǎng)絡(luò)版上，研究顯示皮膚細(xì)胞的受體結(jié)合γδ T細(xì)胞上相應(yīng)受體啟動了傷口愈合。
“這是γδ T細(xì)胞的主要激活途徑，可能成為改善糖尿病等疾病中傷口愈合難的關(guān)鍵，”文章資深作者Wendy L. Havran教授說。“恢復(fù)緩慢難以愈合的傷口是在糖尿病患者和老年人中越來越普遍的臨床問題。”
T細(xì)胞變形并增殖
Havran的實驗室專門對γδ T細(xì)胞進(jìn)行研究，曾經(jīng)在這一領(lǐng)域發(fā)表了多項成果，這其中就包括發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞在表皮傷口修復(fù)中的主要作用。表皮組織是機體與外界的屏障，例如皮膚以及腸道/肺部的內(nèi)表面。
通常情況下γδ T細(xì)胞在這些組織中通過指狀突起（樹突）與周圍的表皮細(xì)胞相連。在外傷或感染發(fā)生時，表皮細(xì)胞將其受損情況傳達(dá)給γδ T細(xì)胞。作為應(yīng)答，這種T細(xì)胞收縮其樹突，變?yōu)閳A形開始繁殖，并分泌生長因子刺激新表皮細(xì)胞產(chǎn)生，從而幫助修復(fù)傷口。
研究人員對該過程中表皮細(xì)胞與γδ T細(xì)胞的關(guān)系了解得很少，不過他們知道有2條途徑是很關(guān)鍵的。其中一條是通過gd T細(xì)胞受體，另一條于2010年曾經(jīng)發(fā)表在Science雜志上，該文章的第一作者是Havran實驗室的Deborah A. Witherden。但這兩種相互作用還不能完全解釋傷口附近的γδ T細(xì)胞變形現(xiàn)象。“我們希望了解介導(dǎo)這種劇烈變化的分子” Havran說。
細(xì)胞變形的信號為此，Witherden采用了能在細(xì)胞培養(yǎng)體系中阻斷角化細(xì)胞keratinocyte激活γδ T細(xì)胞的抗體。她發(fā)現(xiàn)這種抗體與角化細(xì)胞表面受體plexin B2結(jié)合。她還發(fā)現(xiàn)當(dāng)實驗小鼠皮膚出現(xiàn)小傷口后不久，受損的角化細(xì)胞表達(dá)的plexin B2增多，說明plexin B2在皮膚細(xì)胞損傷的信號傳導(dǎo)過程中具有重要作用。
下一步就是要尋找plexin B2在γδ T細(xì)胞上的搭檔。“Plexin B2與其他Plexin B家族成員非常相似（包括Plexin B1），此前有研究顯示Plexin B1能夠與T細(xì)胞上的CD100受體結(jié)合，”Witherden說。“所以我們認(rèn)為可能plexin B2與CD100也能相互作用。”
進(jìn)一步研究顯示，plexin B2 和CD100的確能夠緊密結(jié)合，此外在缺少CD100的情況下γδ T細(xì)胞不能完全進(jìn)入傷口修復(fù)模式。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠缺乏這種受體時，皮膚傷口愈合的時間比對照組長1-2天。“這種情況與缺乏全部γδ T細(xì)胞的小鼠非常相似，”她說。
研究人員發(fā)現(xiàn)去除其他類型T細(xì)胞的CD100對于傷口愈合時間沒有影響，說明只有γδ T細(xì)胞上該受體缺失才是傷口愈合緩慢的原因。
研究人員通過用plexin B2刺激CD100或者用相應(yīng)抗體結(jié)合CD100，發(fā)現(xiàn)在附近表皮受損后CD100是γδ T樹突縮回變圓的主要觸發(fā)器。沒有這一受體，T細(xì)胞無法進(jìn)行這種變形。“這一變圓過程對于這些T細(xì)胞正常功能修復(fù)傷口非常重要，”Witherden說。
潛在的臨床應(yīng)用在早期研究中，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，plexin B2-CD100相互作用也是激活小鼠腸道壁γδ T細(xì)胞和傷口愈合所必須的。這說明這一受體可能參與控制所有表皮組織的傷口愈合。
很明顯，這一發(fā)現(xiàn)對于了解T細(xì)胞及其功能非常重要，此外這一發(fā)現(xiàn)也具有重要的醫(yī)學(xué)意義。在美國有超過四百萬人受到疾病影響傷口無法愈合，這也是截肢的首要原因。傷口無法愈合會對患者生活產(chǎn)生重大影響，并且造成巨大的醫(yī)療保健費用。“哪怕γδ T細(xì)胞激活通路的故障只是一部分原因，我們也能夠研發(fā)增強這一通路的藥物進(jìn)行治療，”Havran說。
研究人員還提出，γδ T細(xì)胞不僅涉及傷口愈合，還能幫助抵御其他表皮組織的危害。他們的下一步研究是在感染和癌癥中分析這些分子在γδ T細(xì)胞激活通路中的作用。
