到處都是基因……

日期：2012-08-17 08:25:21

乳腺癌基因組的全面測(cè)序可以用來(lái)分析各種突變，這將有助于疾病病理學(xué)持續(xù)飛快發(fā)展。

Elaine Mardis和同事利用全基因組和全外顯子測(cè)序分析了在用一種芳香化酶抑制劑進(jìn)行治療之前采集的雌激素受體陽(yáng)性（ER+）細(xì)胞腔A和細(xì)胞腔B乳腺癌樣本。治療前后采集的活組織樣本中的Ki67染色（細(xì)胞增殖的一種替代標(biāo)記）水平被當(dāng)做為對(duì)芳香化酶抑制劑的敏感性或抵抗性的一個(gè)指示器。當(dāng)在這些腫瘤中確定了由18個(gè)顯著突變基因構(gòu)成的名單后，其中包括TP53、PIK3CA、GATA3和CDH1，一個(gè)額外的240個(gè)樣本接受了突變復(fù)發(fā)篩查以尋找臨床相關(guān)性。MAP3K1突變被清晰地聯(lián)系到細(xì)胞腔A亞型、低級(jí)組織學(xué)以及一個(gè)低水平的Ki67染色。這些腫瘤對(duì)于芳香化酶的治療很敏感，意味著這對(duì)于那些生有這些屬性腫瘤的病人是一個(gè)潛在可行的治療方法。相比之下，腫瘤具有TP53突變、高水平的Ki67染色、高級(jí)組織學(xué)以及細(xì)胞腔亞型B，則大部分對(duì)于芳香化酶抑制劑具有抗性——這些病人需要其他治療選擇。與之前的研究相一致，PIK3CA突變是最常見(jiàn)的突變，但它并不能對(duì)應(yīng)于臨床響應(yīng)或Ki67水平。然而，PIK3CA突變與MAP3K1突變及其靶點(diǎn)MAP2K4具有正相關(guān)性。這項(xiàng)研究中所識(shí)別的其他突變包括組蛋白和核染色質(zhì)修飾基因，例如混合譜系白血病3（MLL3），以及RUNX1——與白血病關(guān)系更密切的基因。

Matthew Meyerson和同事分析了108個(gè)單純治療的乳腺癌樣本的突變和易位，并利用全基因組和/或全外顯子測(cè)序匹配了正常的DNA。他們同時(shí)還證實(shí)基因中的突變，例如TP53、PIK3CA和MAP3K1是相對(duì)普通的。此外，他們發(fā)現(xiàn)，核結(jié)合因子-β （CBFB）——編碼了RUNX DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的一個(gè)合作蛋白——中的突變的發(fā)生足以具有重要意義。有趣的是，CBFB中的突變也被Mardis和同事發(fā)現(xiàn)具有重要意義，再一次表明白血病的發(fā)展過(guò)程和乳腺癌之間的一種聯(lián)系。Meyerson和同事還研究了基因組重排，與細(xì)胞腔A亞型中相比，它們?cè)谌幮匀橄侔┲邪l(fā)生頻率更高，但在經(jīng)PCR分析確認(rèn)的重排中，卻沒(méi)有一個(gè)樣本發(fā)生過(guò)。對(duì)來(lái)自三陰性乳腺癌中的這些重排中的一個(gè)進(jìn)行的精細(xì)分析顯示，染色體1上的一個(gè)平衡易位包括與膜有關(guān)的鳥苷酸激酶，WW和PDZ域—包含3（MAGI3），以及絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT3，意味著這一融合蛋白導(dǎo)致了一個(gè)高水平的AKT3表達(dá)。融合蛋白的AK53部分具有一個(gè)完整無(wú)損的激酶域，并且MAGI3部分正在缺失它的第二個(gè)PDZ域，這已經(jīng)表明了PTEN的捆綁，以及PI3K的抑制。這種融合蛋白在ZR-75乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)意味著AKT3是磷酸化的并且結(jié)構(gòu)性活躍的，同時(shí)能夠使下游目標(biāo)磷酸化，例如GSK3β。當(dāng)中RAT1纖維母細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，它還誘導(dǎo)了接觸抑制的焦點(diǎn)形成和損失。對(duì)額外的235個(gè)乳腺癌進(jìn)行的篩查證明了這種融合在8個(gè)樣本中存在，其中5個(gè)發(fā)生在三陰性乳腺癌中。因此，與ATP競(jìng)爭(zhēng)的AKT抑制劑可能對(duì)于這種易位患者有效。

盡管這些發(fā)現(xiàn)很有趣，但還需要考慮它們發(fā)生在乳腺和其他上皮癌癥中的復(fù)雜的進(jìn)化過(guò)程。就像發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩篇論文所指出的那樣，盡管在基因——例如PIK3CA、TP53和MLL3——中的突變?cè)谀[瘤發(fā)育的早期便能夠出現(xiàn)，并存在于大多數(shù)，而非全部的腫瘤上皮細(xì)胞中，由不同的突變過(guò)程影響的數(shù)以千計(jì)的額外染色體變化和突變，將在一個(gè)與臨床有關(guān)的克隆產(chǎn)生結(jié)果之前發(fā)生。正如Mardis和同事強(qiáng)調(diào)的那樣關(guān)于他們的發(fā)現(xiàn)，識(shí)別出的高水平的基因組異質(zhì)性意味著，如果用全面測(cè)序和基因表達(dá)分析來(lái)確定治療策略，未來(lái)的前瞻性研究將需要招募大量的患者。