Cell頭條：癌細胞生存基因圖譜
日期：2012-08-17 08:24:12
在最新的研究中，由美國哈佛-麻省理工的博德研究所和達納法伯癌癥研究所的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組確定了56個癌細胞生存的必要基因，或可代表治療開發(fā)可利用的靶點。相關(guān)論文“Cancer Vulnerabilities Unveiled by Genomic Loss.”發(fā)表在8月17日的《細胞》（Cell）雜志上。
在每一種情況下由于基因組不穩(wěn)定造成的拷貝數(shù)丟失，只有一個拷貝的靶基因存在于癌細胞中。對于每個經(jīng)確定的基因，抑制癌癥中剩余的拷貝會導(dǎo)致細胞死亡或阻斷增殖。并且不同于驅(qū)動癌癥增殖的經(jīng)典癌基因，大部分新發(fā)現(xiàn)的靶點在基礎(chǔ)的細胞過程和包括剪接體、糖核體和蛋白酶體在內(nèi)的結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。
在這篇文章中，Rameen Beroukhim博士、William C. Hahn博士及同事們想看看除了腫瘤抑制基因還有哪些受到拷貝數(shù)丟失影響的基因?qū)τ诩毎纳孀顬橹陵P(guān)重要。“當(dāng)腫瘤抑制基因丟失時，附近的幾種并不在癌癥形成中起作用的基因也同樣丟失，這非常常見，”Hahn博士解釋道。基于20年前提出的一個理論即阻斷其中一些鄰近基因的剩余拷貝可能對癌細胞是致命的，研究人員首次分析了來自廣泛多樣的超過3100個樣本的拷貝數(shù)圖譜，發(fā)現(xiàn)大部分顯示的拷貝數(shù)喪失影響了至少11%，多達40%的基因組。許多受到影響的基因由于乘客事件或由于它們接近頻繁缺失的腫瘤抑制基因而反復(fù)丟失。
研究小組隨后將他們的研究數(shù)據(jù)與達納法伯發(fā)起已鑒別了數(shù)百個對癌細胞增殖至關(guān)重要基因的阿喀琉斯計劃（project Achilles）的數(shù)據(jù)相結(jié)合。從開始的超過5000個基因中，他們鑒別出了56個在癌細胞中喪失一個拷貝保留一個癌細胞生存必需拷貝的基因。
根據(jù)癌細胞的依賴性，這56個命名為CYCLOPS（由于部分喪失拷貝數(shù)改變產(chǎn)生的癌癥負累）基因列表的頂部是蛋白酶體PSMC2基因。在評估癌細胞中這一基因的一個拷貝頻繁丟失，但兩個拷貝卻從不一起丟失，表明至少一個拷貝對細胞生存是必不可少的。為了在體內(nèi)檢驗PSMC2的重要性，研究小組在具有腫瘤且缺失一個拷貝PSMC2的小鼠中阻斷了基因剩余的拷貝。結(jié)果顯示腫瘤顯著縮小。“有力地證明了CYCLOPS基因作為癌癥治療靶點的潛力，”Beroukhim博士說。
研究人員說CYCLOPS基因代表了一種特異的合成致死性方式，即一種通過兩個或更多基因突變組合導(dǎo)致細胞死亡的現(xiàn)象，反之任何單一基因突變則不會如此。在CYCLOPS基因情況中，阻斷靶點對細胞是致命的，完全不依賴于實際上驅(qū)動癌癥的信號通路。
