Nature挑戰癌癥經典觀點：缺失基因讓癌癥罷工
日期：2012-08-16 08:07:16
經典癌癥研究認為，基因組缺失會導致失去抑癌基因，從而引發癌癥，但是最新一項研究成果卻指出這種基因組缺失引起的對鄰近基因的連帶效應，將導致癌細胞出現漏洞，成為癌癥治療的新方向。這一研究成果公布在Nature雜志上。
這項研究由哈佛醫學院，Dana-Farber癌癥研究所等處的研究人員完成，他們以多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)為研究對象，發現對于腫瘤代謝至關重要的一個基因的連帶缺失（collateral deletion，生物通譯）將有助于他們通過阻斷另外一個基因，來殺死惡性細胞。
文章作者之一，MD安德森癌癥研究所基因組醫學系Florian Muller博士表示，“促發癌癥的基因刪除會導致抑癌基因的失效，因此目前為止不少研究都是朝著修復，或者重置這些失效基因功能，或者開啟癌細胞中這些基因的活性方面努力的，但是并未取得可喜的結果。”
“乘客”問題（Passengers matter）——一種靶向治療新方法
“這項研究中，我們發現了連帶缺失（passenger deletions），即伴隨著抑癌基因共同刪除的基因，這種基因雖然不參與促發癌癥，但是卻可以作為識別治療潛在靶標的起點”，Muller說。
研究人員通過敲除了兩個染色體拷貝上的代謝基因ENO1，同時抑制了ENO2（定位在七號染色體）的功能，殺死膠質瘤細胞。這兩個基因都用于編碼烯醇化酶（enzyme enolase），后者能介導糖酵解的一個關鍵步驟，而這對于實體腫瘤中葡萄糖轉變成能量十分重要。細胞能容忍ENO1和ENO2任何一個基因的缺失，但是當兩個基因都缺失了，就會影響到細胞功能。
“這項研究揭示出多余基礎基因的連帶刪除造成了漏洞，這將位識別潛在靶標，以及研發靶向治療方法提出了一種新策略”，文章通訊作者Ronald DePinho說。
“我們在許多類型癌癥的上百個基因中都發現了這些缺失，因此這項針對膠質母細胞瘤的研究也能應用到其它癌癥的個性化治療中去”
靶向腫瘤細胞中的功能喪失基因與目前更多更常見的靶向抑制活性致癌基因的分子靶向治療方法恰恰相反。
發現ENO
DNA缺失會引起抑癌基因被刪除，這是一個大事件，會影響到許多鄰近的基因，“大多數代謝基因都是成雙出現，此消彼長”，Muller說，研究人員認為這種缺失會由于必需基因的兩個拷貝都被抑制，因而出現漏洞，為失活第二個基因，治療癌癥提供機會。
膠質母細胞瘤癌癥基因組圖譜（ The Cancer Genome Atlas）篩選到了大量的候選基因，比如ENO1，這個基因出現在包含幾個候選抑癌基因的一條染色體上，膠質母細胞瘤中這條染色體五分之一被刪除，其它類型癌癥中也出現了缺失了現象。
哺乳動物所有組織類型中的烯醇化酶都是由ENO1編碼的，而神經細胞和肌肉細胞中的則不是，前者是由ENO2編碼，后者由ENO3編碼。理論上，隨著ENO1缺失，抑制了ENO2就能組織膠質母細胞瘤損傷正常的腦細胞，因為腦細胞還有兩個拷貝。
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