癌研究著名夫妻Nature破解癌癥奧秘
日期：2012-08-16 08:06:32
來自哈佛醫學院，M.D. 安德森癌癥中心的研究人員揭開了癌癥的又一秘密機制——對于腫瘤代謝至關重要的一個基因的連帶缺失（collateral deletion）將有助于科學家通過阻斷另外一個基因，來殺死惡性細胞。這一研究成果公布在Nature雜志上。
領導這一研究的是M.D. 安德森癌癥中心新任老板：Ronald DePinho教授，這位科學家主要研究方向是癌癥藥物、人體衰老以及退化性疾病，是分子遺傳學和實驗鼠人體癌癥模型等項目的領頭人。DePinho教授今年入選了美國國家科學院院士，其夫人Lynda Chin教授也是一位著名腫瘤學專家，在黑色素瘤基因突變研究領域取得了不少重要的成果，也參與了該項研究。
多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme）是最常見的最常見且致死率極高的腦部腫瘤，這種腦瘤具有高侵潤性，可大范圍轉移，與健康腦組織混合在一起，使得通過外科手術除去腫瘤而不引起嚴重后果幾乎是不可能的。而且，從研發腫瘤分離轉移，形成衛星腫瘤的癌細胞能夠逃過治療，常常引起復發。
這些研究以多形性膠質母細胞瘤為研究對象，揭示出多余基礎基因的連帶刪除造成了漏洞，這將位識別潛在靶標，以及研發靶向治療方法提出了一種新策略。
ENO2 shRNA敲除證實假說
研究人員首先利用短發夾RNA敲除了膠質母細胞瘤中的ENO2——此細胞系有兩種，或者缺失ENO1，或者攜帶有原初ENO1。結果發現敲除了ENO2：
攜帶原初ENO1的細胞瘤沒有出現任何影響；
而ENO1缺失的細胞瘤則出現了腫瘤生長大幅度降低，而且注射到小鼠大腦中，也會引起腫瘤形成潛力的完全喪失。
并且正如預期所料，ENO1缺失的膠質母細胞瘤細胞通過表達耐發夾結構的ENO2，或者人工表達ENO1，都能恢復其生長。
“ENO1缺失細胞中，沒有備份，因此當我們利用一個基因特異性shRNA，對準了ENO2，細胞不再生產烯醇，無法生存”，Muller說。
烯醇酶抑制劑能用于對抗ENO1缺失的癌細胞
由于ENO1代表了75-90%的烯醇酶活性，因此ENO1缺失的膠質母細胞瘤細胞就會比帶有ENO1的細胞，或者非癌變細胞，烯醇酶活力低得多。當ENO1缺失細胞又缺少了這種酶，研究人員預計低劑量的小分子烯醇酶抑制劑將足以阻斷糖酵解作用，獲得治療的低門檻。
研究人員發現了這種烯醇酶抑制劑：phosphonoacetohydroxamate (PHAH) ，這種抑制劑對ENO1缺失的癌細胞具有高毒性，而對于ENO1完整的癌細胞，以及正常的腦細胞的作用微小，并且這種毒性作用能通過ENO1的重表達得到你裝。
目前PHAH還未被批準用于人體，Muller說，由于其結構不能有效滲透到組織和腫瘤中去，因此研究人員正在努力研發新型藥物。
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