Science顛覆性發現：新型大腦干細胞專產“高級”神經元
日期：2012-08-13 08:09:50
美國斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人員發現了新型干細胞，這種干細胞專門分化為負責高級思維的神經元，為科學家體外培養“高級”神經元鋪平了道路。大腦中這種神經細胞間的聯系受阻會引發精神分裂癥和孤獨癥等疾病，該研究也有助于人們開發認知障礙的新治療藥物。
這項揭示大腦皮層最上層神經元發育過程的新研究，發表在8月10日的Science雜志上。
“大腦皮層是高級大腦功能的基礎，在那里信息被整合并形成記憶和意識，”文章的資深作者，斯克里普斯研究所Dorris神經學中心的主任Ulrich Mueller教授說。“我們要了解自身，就有必要理解大腦皮層，這里負責匯總所有信息并成我們對世界的印象?！?/SPAN>
Mueller的研究團隊在小鼠中發現了一種神經干細胞，它們特異生成大腦皮層上層的神經元。此前人們普遍認為大腦皮層的所有神經元都來自同一種類型的干細胞，放射狀膠質細胞RGC，而神經元的分化命運由其產生的時機決定。然而，斯克里普斯研究所的研究顯示上層神經元是源自一種不同的干細胞，并且其分化與產生時間或地點都無關。
“大腦的高級功能如意識、思想和創造性需要多種不同神經細胞類型，這里就存在一個關鍵問題，這種多樣性是如何在大腦皮層產生的，”文章的第一作者Santos Franco說。“我們的研究顯示這種多樣性早在祖細胞中就存在了?！?/SPAN>
抽絲剝繭“剝洋蔥”哺乳動物大腦皮層是由六種不同組織學皮層組成的，分別對應不同的興奮神經元。大腦皮層不像均一的蛋糕，而更像是個洋蔥。處于內部的低層皮層，其神經元與腦干和脊髓相連幫助調節最基本的生理功能（如呼吸和運動）。較大的上層皮層離大腦外殼更近，其神經元負責整合來自感官的信息并且連接大腦的兩個半球。
上層大腦皮層在進化史上相對年輕，是在靈長類演化過程中才開始擴展增大，Mueller說。這一結構使人類具有了抽象思維、預先指定計劃和解決問題等獨一無二的能力。
近二十年來，科學家們發現大腦皮層各層以一種時間依賴的方式形成，下層神經元形成得最早，上層皮層細胞形成得最晚并從下層遷移到上層。于是普遍認為大腦皮層神經元的分化命運決定于其產生的時間。
“而我們現在發現，大腦中至少存在兩種不同的RGC，甚至可能更多?！?/SPAN>Mueller說。
神經元分化的命運
Franco首先建立了一種小鼠系以便跟蹤上層神經元的產生和遷移。此前有研究顯示Cux2基因只在上層神經元中表達，研究團隊將其作為進行追蹤的標志。他們在Cux2基因上連接了一個編碼酶的基因Cre，由于Cre酶會打開另一個基因發出紅色熒光，人們就能在顯微鏡下觀察到表達Cux2的所有細胞。
研究團隊驚訝地發現即使在大腦發育的最初階段（胚胎9日或10日），一些RGC中就已經表達了Cux2，這時還不存在任何上層神經元。隨著這群發熒光的干細胞發育，研究團隊發現這種細胞基本上只特異性產生上層神經元。而那些不表達Cux2的RGC負責生成低層神經元。
隨后，研究團隊在胚胎腦部剔出了這些表達Cux2的祖細胞，觀察它們在體外的發育。他們分別培養兩種類型的RGC，同樣發現只有表達Cux2的RGC發育成為上層神經元。
在大腦發育中，這些表達Cux2的干細胞首先自我更新進行繁殖，隨后再分化為神經元。于是研究團隊進行了進一步實驗，來檢測神經元的產生時間是否決定其命運。他們將TCF4轉入子宮強迫表達Cux2的RGC提前分化。盡管還處于正常發育初期，表達Cux2的RGC依然生成了上層神經元。
換句話說，不論時間或地點表達Cux2的RGC一定會分化為上層神經元。Mueller及其同事總結道，這些干細胞的本質從一開始就決定了它們的命運。
研究還顯示，這種RGC負責細胞的大量增殖，以形成靈長類腦部的大面積上層皮層。“如果我們想要了解人類大腦的進化，以及我們與兩棲類有何不同，這種祖細胞就相當重要，”Mueller說。
不過更大的腦部也帶來了風險，當上層神經元沒有形成正確關聯時人類更易于患上疾病。在精神疾病中上層神經元常常受損，而迄今為止希望在體外將干細胞培養為人類皮層神經元的人們都只得到了低層神經元?！拔覀兊难芯繛榕囵B上層神經元開辟了新途徑，，”Mueller說。
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