PNAS：讓癌癥治療更安全更有效

日期：2012-08-09 08:17:50

化療可以殺死癌細胞，但它也會破壞身體的其他部分。由南卡羅萊納藥物院Igor Roninson領導的一個研究小組報告稱發現了一類新藥可減少來自化療的細胞損害副作用。這一研究進展似乎適用于廣泛的癌癥，并有可能提高化療的療效，延長化療后疾病緩解的時間。也有可能發展為如阿爾茨海默氏癥等年齡相關疾病的一種有前景的新療法。相關論文發布在《美國科學院院刊》（PNAS）上。

南卡羅萊納大學藥學院轉化癌癥治療SmartState Endowed主任Roninson說：“傳統的抗癌藥物雖然對當前的癌癥治療是必不可少的，但其具有的副作用可以損害健康細胞，導致它們促進存活癌細胞生長。我們需要尋找一種方法來阻斷這一過程。”

常規藥物似乎存在癌癥支持活性部分是由于這些藥物在破壞腫瘤細胞的同時也損傷了患者的正常組織，造成了藥物損害細胞的很多變化，包括衰老的發生。細胞衰老或老化可能是隨年齡染色體改變形成的結果，或是常規抗癌藥物和其他因子引起的DNA損傷所誘導。這些衰老細胞和其他的損傷細胞被證實生成了癌癥支持分子，以及與如阿爾茨海默氏癥和關節炎等其他老年疾病相關的蛋白。

在近來的研究中已經令人信服地證明了衰老細胞這些分泌活性的重要性，但卻沒有人知道實用的方法來阻止這一模式。Roninson研究小組開發出了一種名為Senexin A的藥物，它是旨在抑制衰老和其他受損細胞分泌模式的一系列化學藥品中第一個研制成功的藥物。藥物抑制作用的關鍵在于減小了化療的癌癥支持效應。

在報告的一項實驗中，共同作者、希臘雅典大學的Hippokratis Kiaris用一種常用抗癌藥物治療了小鼠。小鼠從治療中恢復后，研究人員向藥物治療和未治療小鼠注射了癌細胞。

引人注目的是，用抗癌藥物預治療的小鼠相比未治療小鼠形成腫瘤的效率更高。此外，抗癌藥物預治療小鼠的血液中刺激腫瘤細胞生長蛋白質的含量也更高。

然而用Senexin A治療小鼠抵消了抗癌藥物的癌癥支持效應，阻止了腫瘤生長和腫瘤支持生長因子的生成。Senexin A也提高了常規藥物的抗腫瘤療效。

Senexin A的分子靶點被確定為一種稱作CDK8（細胞周期蛋白依賴激酶8）的蛋白激酶。Senexin A是首個CDK8和它的最近親CDK19的選擇性抑制劑。CDK8參與了基因表達調控，但不同于其他已知CDK家族激酶的是CDK8在細胞分裂中不起作用。

已知CDK8在結腸癌和黑色素瘤中發揮著重要作用。研究小組報告稱CDK8基因表達與乳腺癌和卵巢癌患者無復發存活持續時間之間存在驚人的相關性。例如，具有低于平均CDK8表達的乳腺癌患者相比具有高于平均CDK8表達的患者無疾病時間長大約7年。新結果表明CDK8與損傷和衰老誘導的癌癥支持蛋白的生成相關，表明這類新藥有可能為許多不同種類的癌癥提供利益。

該研究是Senex Biotechnology公司、雅典大學及其他幾家機構合作的結果。研究是基于Roninson在2000年發現p21（一種終止受損和衰老細胞分裂的蛋白質）誘導生成了多種與癌癥、阿爾茨海默氏癥和其他年齡疾病相關的蛋白。研究小組現在證實已知可以抑制CDK家族其他成員的p21反而促進了CDK8活性，并刺激了CDK8調控基因。