PNAS：生物鐘與熱點信號通路
日期：2012-08-07 08:01:51
眾所周知擾亂機體晝夜節律會對機體產生負面影響。實際上也的確如此，那些生物鐘被打亂的夜班工作者更容易患上糖尿病、肥胖癥和癌癥。
Salk生物研究所發現了擾亂生物鐘與炎癥反應增加之間的分子關聯。研究人員發現缺少一個關鍵性生物鐘成分隱花色素cryptochrome (CRY)會激活一個信號系統使機體內炎癥分子的水平升高。該文章發表在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上。
“有證據顯示低級別的持續發炎可能引發糖尿病、肥胖癥和癌癥等慢性疾病，”文章的資深作者，Salk生物研究所遺傳學實驗室教授Inder Verma說。“我們的研究顯示， CRY缺失所導致的生物鐘系統紊亂，足以造成炎癥蛋白的持續表達，導致低級別的慢性炎癥?！?/SPAN>
Cryptochrome是生物鐘活性的剎車，它負責每晚讓我們體內的生物系統逐漸放慢節奏，而在清晨CRY暫停其抑制生物鐘的作用，幫助我們提升生理機能迎接新的一天。
為了了解生物鐘成分對于免疫功能的作用，科學家檢測了CRY缺陷型小鼠下丘腦（負責生物鐘調控的大腦區域）中炎癥介質的表達。與對照組相比，這些基因敲除小鼠體內的特定炎癥蛋白（細胞因子）表達顯著提高，其中包括白介素-6和腫瘤壞死因子TNF-α.
“我們的研究顯示，cryptochrome缺乏會激活這些促炎癥分子，說明cryptochrome具有調控炎癥細胞因子表達的作用，”文章另一位資深作者，Salk生物研究所調控生物學實驗室副教授Satchidananda Panda說。
此外，研究人員還發現CRY缺乏激活了NF-kB通路。CRY1能結合腺苷環化酶并抑制cAMP的合成。當CRY蛋白缺失，無法繼續抑制cAMP的合成，從而使cAMP水平升高且蛋白激酶A活性增加，結果是p65的S276位點被磷酸化激活了NF–κB。
NF–κB這一分子信號通路控制著炎癥反應中的許多基因。NF-kB是細胞質中的一種蛋白復合體，在那里并不起作用。當NF-kB被激活后，它會轉移到細胞核中，在那里結合并啟動炎癥基因。這種基因調控受到了嚴格的控制，但它們的表達不會被完全關閉，而這種殘余的低量表達會引發炎癥。
“該通路每次啟動，機體中都會留有殘余的炎癥，”文章第一作者Rajesh Narasimamurthy說。“久而久之，這些殘余炎癥逐漸累積，會引發如糖尿病和肥胖癥等炎癥相關疾病?！?/SPAN>
有研究顯示，抑制NF-kB通路的活性可能作為這些疾病的治療手段。例如，在多發性骨髓瘤的癌細胞中NF-kB自動激活，影響了抗感染的骨髓瘤漿細胞并允許癌細胞增殖。相應藥物能通過降解NF-kB來治療這種疾病。
目前研究人員正在尋找短期抑制NF-kB活性的方法來治療糖尿病等疾病。他們警告說，對這一通路的任何長期抑制都可能引起慢性感染?！拔覀兿Ｍ业礁淖冞@其活性的分子，著重尋找小分子抑制物來治療疾病?！?/SPAN>Verma補充道。
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